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• W3128940219 abstract "La pathologie cerebrale de la maladie de Parkinson (MP) est caracterisee par une perte neuronale progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNc) et une accumulation d'α-synucleine agregee. L’inflammation et la predisposition genetique contribuent a la MP en tant que facteurs principaux de comorbidite. Dans cette these, j’ai etudie, in vivo et post mortem, les effets de trois facteurs sur le systeme dopaminergique: 1) l’agregation d’α-synucleine, 2) la toxicite additionnelle des mutations LRRK2 et 3) une neuroinflammation moderee. Pour ce faire, l'imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) et des tests comportementaux ont ete utilises. J’ai utilise les radiotraceurs [18F]LBT-999 et [18F]FMT pour mesurer respectivement les taux cerebraux du Transporteur de la dopamine (DAT) et de l’AADC, l’enzyme de synthese de la dopamine. Pour evaluer l’inflammation j’ai utilise le [18F]DPA714, un radiotraceur de reference pour la neuroinflammation radioligand du TSPO 18kDa,. Les resultats obtenus ont ete valides par des techniques post mortem evaluant l'expression des genes (qPCR) et des proteines (immunohistochimie). Les resultats de mes travaux montrent que la surexpression de l’α-synucleine humaine « sauvage » obtenue par transduction de la substance noire par des vecteurs viraux (AAV2/6-PGK-WT-α-synuclein) ne genere ni perte neuronale detectable dans la substance noire, ni deficits moteur, ni changements majeurs du systeme dopaminergique observe par imagerie TEP in vivo. D'autre part, utilisant cette meme strategie d’expression par vecteur viral (AAV2/6-PGK-A53T-α-synucleine), j'ai demontre une agregation significative de l’α-synucleine mutee (A53T) dans la substance noire des 8 semaines post-injection, celle-ci restant tres faible dans le striatum. Les analyses quantitatives en microscopie montrent que la surexpression de l’α-synucleine induit une degenerescence moderee mais significative des neurones dopaminergiques, s’aggravant au cour du temps. La perte des fibres dopaminergiques detectees par l’immunohistochimie de la Tyrosine Hydroxylase (TH) reste cependant tres moderee dans le striatum. Les resultats obtenus par imagerie TEP montrent une reduction du DAT dans le striatum, au contraire de l’AADC dont les niveaux restent stables. Ainsi, les donnees in vivo combinees aux observations post-mortem suggerent que l’imagerie TEP du DAT ne reflete pas seulement la perte neuronale induite par l’α-synucleine, mais aussi une deregulation fonctionnelle de la synapse dopaminergique. Celle-ci pourrait permettre, via la baisse du transporteur, et en presence de niveau normaux de TH et AADC le maintien des concentrations synaptiques de dopamine dans le striatum. J’ai egalement montre que cette perte neuronale coincidait avec une reponse inflammatoire initialement moderee, suivie d'une reponse microgliale plus prononcee. Enfin, dans le modele viral de co-expression des vecteurs AAV2/6-PGK-A53T-α-synucleine et AAV2/6-PGK-G2019S-LRRK2, nous n’avons pas observe que la presence de LRRK2 mutee augmentait la toxicite de l’α-synucleine.Dans le modele de neuroinflammation induite par l’injection de LPS, l’imagerie TEP et les analyses post-mortem montrent l’absence de perte des neurones dopaminergiques. Neanmoins, j'ai mis en evidence une correlation inverse significative entre les marqueurs de severite de l'inflammation (l’imagerie TEP des TSPO, expression IBA1) et les marqueurs de production (TH) et de stockage (VMAT2) de la dopamine. Ces donnees renforcent l'hypothese que la neuroinflammation altere la fonctionnalite du systeme dopaminergique, independamment de la perte neuronale dopaminergique." @default.
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