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• W3149108522 abstract "Die konsiliarische Vorstellung der 27-jährigen Patientin in unserer Universitätsambulanz im Jahre 2020 wurde durch Kollegen einer auswärtigen Hautklinik veranlasst, bei seit ca. 2,5 Jahren bestehenden Hautveränderungen. Initial sei es nur zu Erosionen der Mundschleimhaut gekommen, welche sich nach weiteren drei Monaten auch am Integument zeigten. Eine seinerzeit durchgeführte direkte Immunfluoreszenz (DIF) zeigte sich mit einem mukokutanen Pemphigus vulgaris (PV) vereinbar, gestützt durch den serologischen Nachweis zirkulierender Anti-Desmoglein (Dsg) 3- und Dsg1-Antikörper. Die DIF zeigte bei Erstdiagnose neben der interzellulären epidermalen Fluoreszenz auch lineare Komplement C3-Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone (DEJ). Zu diesem Zeitpunkt fanden sich im Serum jedoch keine zirkulierenden Anti-BP180/BP230-Antikörper, und ein paraneoplastischer Pemphigus (PNP) konnte serologisch ausgeschlossen werden. Trotz zeitnah eingeleiteter systemischer Therapie mit Kortikosteroiden und Azathioprin war die Erkrankung progredient, mit Einbezug der genitalen Schleimhäute. Azathioprin musste nach Dosiserhöhung auf 150 mg/d wegen Leberwerterhöhung abgesetzt werden. Hierunter kam es zu einer weiteren Befundzunahme, sodass ca. 16 Monate nach Erstdiagnose an der betreuenden Klinik ein erster Rituximab-Zyklus durchgeführt wurde. Hiernach stellte sich keine wesentliche Befundbesserung ein, sodass nach weiteren 6 Monaten, unter fortgesetzter oraler Prednisolongabe (mind. 15 mg/d), Mycophenolatmofetil (MMF) 2 g/d hinzugenommen wurde, bevor 9 Monate nach Rituximabgabe (ca. 2 Jahre nach Erstdiagnose) eine Therapie mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) begonnen wurde. Eine auf Grund eines Gewichtsverlusts von 15 kg Körpergewicht durchgeführte apparative Durchuntersuchung zeigte sich unauffällig. Drei Zyklen der IVIG-Gabe führten bis zur Vorstellung bei uns noch zu keiner signifikanten Symptombesserung, trotz adjuvanter Gabe von MMF 2 g/d und Prednisolon 15 mg/d (Abbildung 1). Klinisch zeigten sich bei Vorstellung in unserer Sprechstunde neben ausgeprägten enoralen und genitalen Erosionen (PDAI 44/120) urtikarielle Plaques und kleinste, gruppiert stehende Bläschen an Stamm und Unterschenkeln (Abbildung 1). Starker Juckreiz. Keine Lymphknotenschwellungen tastbar, guter Allgemeinzustand, schlanker Ernährungszustand. Differenzialblutbild, Kreatinin i. S., TSH, fT3, fT4, GOT, GPT, GGT, Gerinnung, Gesamt-IgE unauffällig. CRP 33,1 mg/L + (Ref. <5,0 mg/L). Auswärtig: Selektiver IgA-Mangel; HLA-B*51 positiv, HLA-B*27 nicht nachgewiesen; ANA negativ; TTPA negativ; kein Nachweis einer myeloischen Neoplasie mit Eosinophilie (früher MPN-Eo) in den durchgeführten molekulargenetischen Untersuchungen, bei auswärts wiederholt nachgewiesener peripherer Eosinophilie. Hautbiopsie (Lübeck, 2020): Mit Eosinophilen und neutrophilen Granulozyten durchsetzte Epidermis, im oberen und mitteren Korium sehr dichtes eosinophilenreiches Entzündungsinfiltrat. Spongiose und fokal vakuolisierende Degeneration der Basalmembranzone. Hautbiopsie (auswärtig, 2019): Suprabasale Akantholyse, die zu einer intraepidermalen Blasenbildung führt. Im Blasenlumen reichlich neutrophile Granulozyten. In den noch intakten Epidermisabschnitten deutliche eosinophile Spongiose. Im oberen und tiefen Korium dichtes perivaskuläres und interstitielles lymphohistiozytäres Entzündungsinfiltrat (Abbildung 2a). Immunhistochemisch Nachweis linearer C4d-Ablagerungen an der DEJ (Abbildung 2c). Schleimhautbiopsie (auswärtig, 2018): Ausgedehnte suprabasale Akantholyse. Im oberen Korium dichtes lymphohistiozytäres Enzündungsinfiltrat mit zahlreichen Plasmazellen (Abbildung 2b). Immunhistochemisch Nachweis linearer C4d-Ablagerungen an der DEJ (Abbildung 2d). Lineare Ablagerungen von C3 an der Basalmembran (kein n- oder u-Muster abgrenzbar; Abbildung 3d), grob interzelluläre Fluoreszenz intraepidermal bei Beschichtung mit Anti-humanem IgG (Abbildung 3c). Keine Fluoreszenz bei Beschichtung mit anti-humanem IgA und IgM. Interzelluläre Fluoreszenz von IgG auf Affenösophagus (Abbildung 3a), kein Nachweis von IgA-Autoantikörpern. Kein Nachweis von IgG-/IgA-Autoantikörpern auf 1M NaCl-separierter humaner Spalthaut (Abbildung 3b). Kein Nachweis zirkulierender IgG-Autoantikörper gegen Ratten-/Affenblasenurothel. Dsg3-IgG-ELISA + (3506 U/mL), Dsg1-IgG-ELISA + (118 U/mL), BP180-NC16A-IgG-ELISA + (29 U/mL), BP230-C-IgG-ELISA + (40 U/mL). Kein Nachweis zirkulierender Antikörper gegen Envoplakin, Periplakin, Desmoplakin, Kollagen VII, p200. Zöliakiediagnostik unauffällig. CT-Thorax/Abdomen unauffällig. Sonomorphologisch unauffälliger Befund der Abdominalorgane. Röntgen-Thorax unauffällig. Gastro- und Koloskopie unauffällig. Osteodensitometrie mit Osteopenie vereinbar. Gynäkologisches Konsil und Ultraschall ohne Auffälligkeiten. Im Rahmen der Diagnosestellung gelang es uns, die von der überstellenden Klinik initial an unser Autoimmunlabor eingesandte Serumprobe (-1 Jahr vor Vorstellung der Patientin bei uns) nachzuuntersuchen: Hier zeigten sich allein Dsg3- und Dsg1-IgG-ELISA positiv (2452 U/mL und 40 U/mL), ohne Nachweis PNP- oder BP-spezifischer Antikörper. Interessanterweise zeigte die ebenfalls nachbegutachtete Histopathologie bereits zu diesem Zeitpunkt ein mit dem aktuellen Befund vereinbares Bild (s.o., Histopathologie) sowie immunhistochemisch lineare Ablagerungen von Komplement C4d (Abbildung 2). In Zusammenschau aller Befunde stellten wir somit die Diagnose eines mukokutanen Pemphigus vulgaris (PV) mit koexistentem bullösen Pemphigoid (BP) und behandelten die Patientin stationär mittels Dexamethason-Pulstherapie (an drei aufeinander folgenden Tagen Dexamethason 100 mg/d i.v.), einem Zyklus Protein-A-Immunadsorption (ebenfalls über drei aufeinander folgende Tage), sowie einer Gabe von Rituximab 1 g. Der Rituximab-Zyklus wurde nach vier Wochen mit einer weiteren Gabe von 1 g komplettiert, nebst Dexamethason-Pulstherapie über drei Tage. Aktuell wird die Dexamethason-Pulstherapie Pandemie-bedingt alle 8 Wochen durchgeführt. Unter diesem Therapieschema, sowie unter fortgesetzter adjuvanter MMF-Gabe (2 g/d), kam es zur Abheilung sämtlicher Haut- und Mundschleimhautveränderungen. Nur noch im Genitalbereich besteht aktuell noch eine Resterosion (PDAI 1/120). Die Koexistenz von PV und BP ist äußerst selten, wenn auch in der Literatur beschrieben [1, 2]. Wir können jedoch in unserem Fall erstmals die sequenzielle Entwicklung von BP180-/BP230-spezifischen IgG-Antikörpern nach Ausbildung von Dsg3-/Dsg1-IgG-Antikörpern nachweisen. Mechanistisch ist hier von einem intermolekularen Epitope-Spreading-Phänomen auszugehen, mit einer Autoimmunreaktion gegen desmosomale und hemidesmosomale Strukturproteine von Keratinozyten. Klinisch ist in dieser Konstellation von Serumantikörperreaktivitäten der Ausschluss eines PNP von größter Relevanz [3, 4]. Das unauffällige Ergebnis unserer Durchuntersuchung sowie das Fehlen von Autoantikörpern gegen Urothel, Envoplakin, Periplakin und Desmoplakin sprechen aktuell jedoch gegen das Vorliegen eines PNP. Der Nachweis linearer Komplementablagerungen an der DEJ (ohne Nachweis linearer IgG-Ablagerungen zu verschiedenen Zeitpunkten, und ohne initialem Nachweis zirkulierender, BP-spezifischer Antikörper) legt ferner nahe, dass i) der Komplementaktivierung eine wichtige Rolle in der Ausbildung von Autoantikörpern zukommen könnte, und ii) Pemphigus-Antikörper Keratinozyten zur Komplementproduktion stimulieren könnten [5, 6]. So ist nicht nur bekannt, dass pathologisch aktivierte Keratinozyten Komplementfaktoren sezernieren [6], sondern auch, dass eine Opsonisierung von Proteinen durch Komplementfaktoren in einer Potenzierung der Immunogenizität gegenüber professionell antigen-präsentierenden Zellen resultiert [5]. Somit erscheint es möglich, dass es durch die hier nachgewiesenen, linearen Komplementablagerungen (als Folge einer PV-Antikörper-vermittelten Aktivierung von Keratinozyten) mit der Zeit auch zu einem Toleranzverlust gegen die BP-Antigene BP180 und BP230 kommt. Diese hier an einem klinischen Fall aufgezeigten, möglichen Mechanismen des Toleranzverlusts gegen Hautantigene sind Gegenstand aktueller Forschung." @default.
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