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• W3163806719 abstract "In meiner Doktorarbeit wir untersuchten neue Mechanismen zur Hemmung der Fibroblastaktivierung und Therapie der Fibrose bei SSc Patienten. Im ersten Teil meiner Arbeit konnten wir zeigen, das ROCK eine zentrale Rolle bei der Myofibroblastendifferenzierung spielt. Durch eine Hemmung von ROCK mit chemischen Inhibitoren oder siRNA lies sich stark die Synthese von Kollagen und anderen extrazellularen Matrix-Proteinen in Fibroblasten auf der mRNA und Protein-Ebene signifikant reduzieren. Als zugrundeliegenden Mechanismus konnten wir eine verminderte Differenzierung von ruhenden Fibroblasten in aktivierte Myofibroblasten nachweisen. So stimulierte TGFβ uber einen ROCK abhangigen Mechanismus die MAPK Erk. Eine Hemmung von ROCK unterdruckte die Aktivierung von Erk und verhinderte die TGFβ induzierte Myofibroblastdifferenzierung und Matrixsynthese. Aufgrund der potenten anti-fibrotischen Effekte von ROCK-Inhibitoren in pharmakologisch relevanten Konzentrationen, konnte die Hemmung von ROCK einer interessanten neuen therapeutischen Ansatz fur die Behandlung der Fibrose bei SSc Patienten sein. Wir konnten bereits in vorherigen Projekten zeigen, das die kombinierte Hemmung von c-abl and PDGF-Rezeptoren durch Imatinib eine starke anti-fibrotische Wirkung hat. Dasatinib und Nilotinib sind zwei neue niedermolekulare Inhibitoren von c-abl and PDGF-Rezeptoren, die erfolgreich bei Imatinib resistenten Patienten verwendet werden. Dasatinib und Nilotinib reduzierten in SSc Fibroblasten dosisabhangig die Synthese von Matrix-Proteinen. Im Maus Modell der Bleomycin-induzierten Hautfibrose konnten beide Substanzen der Entwicklung einer Hautfibrose vorbeugen. Dasatinib und Nilotinib reduzierten dosisabhangig die Hautdicke, die Zahl der Myofibroblasten und den Kollagen Gehalt. Dasatinib und Nilotinib konnten somit vielversprechende Medikamente fur die Behandlung von SSc Patienten sein. Nachdem wir zeigen konnten, das Hemmung von c-abl and PDGF-Rezeptoren dermale Fibrose in dem entzundlichen imitiertem fruhe Phasen der SSc Modell verhindern, analysierten wir, ob Imatinib auch in einem entzundungsunabhangigen Tiermodell fur spatere Stadien der SSc wirksam ist. Hierzu wurden Tsk-1 Mause mit Imatinib behandelt. Die Behandlung mit Imatinib verhinderte die Differenzierung von ruhenden Fibroblasten in Myofibroblasten und reduzierte das Ausmas der Hautfibrose bei Tsk-1 Mausen. Als nachstes untersuchten wir, ob die kombinierte Hemmung von c-abl und PDGF-Rezeptoren auch eine Regression bereits vorhandener fibrotischer Veranderungen induzieren kann, ob als neben Pravention auch eine Therapie schon etablierter Fibrose moglich ist. Tatsachlich verhinderte Imatinib nicht nur das weitere Fortschreiten der Fibrose in einem modifizierten Modell der Bleomycin induzierten etablierten Fibrose, sondern induzierte auch die Regression bereits vorbestehender fibrotischer Veranderungen mit Reduktion der Hautdicke unter den Ausgangswert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die kombinierte Hemmung von c-abl und PDGF-Rezeptoren nicht nur in fruhen, entzundlichen Krankheitsstadien, sondern auch in spateren, nicht entzundlichen Stadien der SSc wirksam sein konnte. Somit konnte Imatinib ein interessanter Kandidat fur klinische Studien bei SSc Patienten mit einer langjahrigen Krankheit und bereits bestehende Fibrose sein. Abschliessend konnten wir zeigen, das der Cannabinoid-Rezeptor CB2 die Infiltration von Leukozyten und hierdurch sekundar die Aktiviertung von Fibroblasten im Modell der Belomycin-induzierten Fibrose hemmt. Mause, die kein CB2 exprimieren (CB2 -/-) zeigten eine starkere fibrotische Reaktion nach Bleomycin-Injektionen und wiesen eine starkere Hautfibrose auf als CB2 +/+ Mause. In injezierten Hautarealen von CB2 -/- Mausen fanden sich signifikant mehr Leukozyten als bei CB2 +/+ Mausen. Eine starkere Hautfibrose und vermehrter Leukozyteninflux wurden auch bei Behandlung mit dem CB2-Antagonist AM-630 beobachtet. Im Gegensatz dazu hemmte der selektive CB2 Agonist JWH-133 die Infiltration von Leukozyten und die Entstehung einer Hautfibrose. Der Phanotyp der CB2 -/- Mausen zu Bleomycin wurde durch die Transplantation von CB2 -/- Knochenmark in CB2 +/+ Mause imitiert. Im Gegensatz dazu zeigten CB2 -/- Mause, welche mit Knochenmark von CB2 +/+ Mausen transplantiert wurden, nach Bleomycin-Injektion keine starkere fibrotische Reaktion. Wir schlussfolgern daher, dass CB2 die Infiltration von Leukozyten in entzundlichen Stadien der experimentellen Fibrose hemmt, hierdurch die sekundare, Leukozyten-abhangige Aktivierung von residenten Fibroblasten reduziert und dadurch der Entstehung einer Hautfibrose vorbeugt. Da selektive CB2-Agonisten fur den klinischen Einsatz zur Verfugung stehen und gut vertraglich sind, konnte CB2 ein interessantes Ziel fur die Behandlung von fruhen inflammatoischen Stadien der SSc sein." @default.
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