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• W3173646904 abstract "Die Mechanismen in einer Zelle, die die Genexpression und somit den Stoffwechsel, das Wachstum und das gesamte Zellverhalten steuern, sind ebenso bedeutsam fur das Verstandnis der grundlegenden Biologie einer lebenden Zelle wie fur die Vorgange der Krebsentstehung. Dabei bilden hochvernetzte, und strikt regulierte Signaltransduktionswege die Basis fur ein belastbares und zugleich hochflexibles regulatorisches Netzwerk. Die Storung solcher Signalkaskaden kann zum einen ursachlich aber auch modifizierend auf die Bildung von Tumoren wirken. Die von Rezeptortyrosinkinasen (RTK) und RAS abhangigen Signalwege, die zur Aktivierung von AKT und ERK1/2 fuhren, sind hierbei von besonderem Interesse fur die Entstehung des malignen Melanoms. Mutationen in Komponenten dieser Wege (z.B. NRAS, BRAF oder PTEN), die die Signalstarke erhohen kommen in Melanomen sehr haufig vor. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden die unterschiedlichen und vielfaltigen Funktionen von MKP2, einem Feedbackregulator des ERK1/2-Weges, unter verschiedenen zellularen Rahmenbedingungen, untersucht. Des Weiteren wird eine Funktion des zum AP1-Komplex gehorenden FOSL1, einem unter transkriptioneller Kontrolle des ERK1/2-Weges stehendem Transkriptionsfaktors, hinsichtlich der Steuerung der Zell-Proliferation gezeigt. Weiterhin habe ich Aspekte der direkten pharmakologischen Inhibition des ERK1/2-Weges hinsichtlich ihres Effekts auf die Auslosung von Apoptose untersucht. Aufgrund der Haufigkeit von Mutationen in Genen, die fur Proteine des ERK1/2-Weges kodieren (z.B. NRASQ61K, BRAFV600E), gilt die Inhibition dieses Signalwegs als vielversprechende Strategie zur Behandlung des Melanoms. Auch wenn klinische Studien, die Inhibitoren fur MEK oder RAF als Einzelmedikamente verwenden, bei mehrmonatiger Behandlung sehr erfolgreich sind, konnten so keine langfristigen Erfolge erzielt werden. Aus diesem Grund werden nun Kombinationstherapien, die einen Inhibitor des ERK1/2-Weges und eine weitere Form der Therapie kombinieren, untersucht. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt, dass der spezifische MEK Inhibitor PD184352 Melanomzellen vor der Apoptosewirkung von Cisplatin schutzen kann. Einzelbehandlung mit Cisplatin fuhrt hierbei zur Akkumulation von DNA Schaden, die wiederum Caspase-abhangig Apoptose induzieren. Zusatzliche Anwendung des MEK Inhibitors verringerte jedoch in einigen Zelllinien das Potential von Cisplatin, Apoptose auszulosen. Diese Zellen zeigten eine verstarkte Aktivierung der Serin/Threonin-KInase AKT nach MEK Inhibition. Diese AKT Aktivierung fuhrte zur Inaktivierung der FOXO Transkriptionsfaktoren, was wiederum die Expression des pro-apoptotischen BH3-only Proteins PUMA verringerte. PUMA selbst ist ein wichtiger Bestandteil der Apoptose Maschinerie, die durch Cisplatin aktiviert wird. Die im Rahmen dieser Arbeit erhaltenen Befunde deuten darauf hin, dass RTKs, im besonderen EGFR, bei diesem Crosstalk eine Rolle spielen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Inhibition des RAS/RAF/MEK/ERK Signalweges im Melanom nicht zwangslaufig von Vorteil sein muss, falls die Zellen gleichzeitig mit einem genotoxischen Medikament behandelt werden. Hier kann sie sogar die Uberlebensfahigkeit von Melanomzellen unter Apoptose induzierenden Bedingungen verbessern." @default.
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