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- W3186116857 abstract "Cette revue est consacrée à l'histoire des insulines synthétiques et biosynthétiques. Plutôt que de rester dans le cadre purement descriptif de la chronologie historique de leur développement au cours des 40 dernières années, nous avons élargi notre démarche en faisant une analyse plus approfondie des découvertes fondamentales qui ont mené à nos avancées technologiques, les plus marquantes dans ce domaine. L'insuline est une hormone peptidique formée par 2 chaînes d'acides aminés (A et B) reliées par 2 ponts disulfures avec un pont disulfure supplémentaire à l'intérieur de la chaîne A. Tous les acides aminés (des résidus cystéine) impliqués dans les ponts disulfures et quelques autres comme ceux qui sont situés entre B25 et B26 sont cruciaux pour le maintien de l'activité insulinique. Pour cette raison, toute modification dans la structure de l'insuline doit être soigneusement analysée pour éviter des effets néfastes quand certains acides aminés sont remplacés par d'autres. En revanche, des effets bénéfiques peuvent être obtenus après des modifications ciblées : a) en position B28-B29 pour réduire l'autoassociation des unités insuliniques et pour produire des analogues rapides ; b) avec addition de 2 résidus arginine à l'extrémité de la chaîne B pour modifier le point isoélectrique des préparations (par exemple la glargine) ; et c) avec insertion d'un acide gras en B29 pour obtenir des insulines acylées, qui se « protractent » dans le tissu cellulaire sous-cutané avec une fixation ultérieure sur l'albumine plasmatique. Les deux dernières modifications sont utilisées pour la production des analogues à action prolongée. Toutes sont obtenues grâce à la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant qui fut appliquée pour la première fois dans le domaine de l'insuline dans les années 1980-1990. Elle a permis la production d'une grande variété de préparations insuliniques destinées à individualiser le traitement des personnes ayant un diabète traité par insuline. Une fois de plus, nous insisterons sur le fait que la compréhension du point de départ (la chimie de l'insuline) pour décrire le point d'arrivée (la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l'insuline) est la démarche principale que nous avons utilisée tout au long de cette revue. This review records the history of semi-synthetic and biosynthetic insulins. Rather than limiting our objectives to describe the chronological development of insulin preparations during the past four decades, we have focused our attention on the key scientific discoveries that have led to the most striking technological advances in this domain. Insulin is a peptide hormone consisting of 2 chains (A and B) of amino-acids linked by disulfide bonds with an additional intrachain disulfide bridge. All the amino-acids but especially those between B23 and B26 are crucial for maintaining the insulin activity. Consequently, any changes in the insulin structure should be considered very carefully in order to avoid any harmful effects that may occur when some amino-acids are substituted for others. In contrast, beneficial effects can be achieved with selected modifications: a) at the B28-B29 positions for reducing the auto-association of insulin units into dimers or hexamers, thus producing rapid-acting analogues; b) adding two arginine residues at the C-terminal of the B chain to shift the isoelectric point (e.g. insulin glargine) helps to delay diaggregation of insulin hexamers and subsequently dissociation to insulin monomers in the subcutaneous tissue and c) inserting a fatty acid chain of different lengths on the B29 residue to produce acylated insulins protracts the action of the insulin by delaying absorption from the subcutaneous tissue and from the systemic circulation due plasma albumin binding. The two latter changes are used for the production of long-acting insulin analogues. All modifications to the insulin molecule were obtained using the recombinant DNA technology that began during the 1980-1990 decade permitting the production of a wide range of insulin preparations, currently available for individualizing the treatment of insulin-using persons with diabetes. Once again understanding the starting point, i.e. the chemistry of insulin, to achieve the end point, i.e. the pharmacokinetics and pharmacodynamics of new insulins, was the main approach used throughout this review." @default.
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