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• W338777769 abstract "Les epitheliums muqueux se presentent comme porte d’entree majeure du virus de l’immunodeficience humaine (VIH) et jouent un role critique dans la transmission sexuelle du virus. Les cellules epitheliales et les cellules dendritiques dans les muqueuses pluristratifies, sont des cibles initiales pour la transmission virale. Il a ete deja montre, sur les muqueuses genitales chez l’homme, que la circoncision reduit plus de 60% acquisition du virus chez l’homme. Les mecanismes d’entree du VIH au niveau du tractus genital chez l’homme sont tres mal connus et pratiquement pas etudies. Nous avons emis l’hypothese selon laquelle le prepuce, qui est enleve lors de la circoncision, pourrait etre une porte d’entree majeure du virus. Nous avons d’abord montre que le VIH peut penetrer effectivement au niveau du prepuce ex vivo, la partie interne du prepuce presente plus permissive que la partie externe. De plus, le virus penetre uniquement dans le prepuce apres formation d’une synapse virologique entre la cellule infectee, presente dans les secretions genitales et la surface muqueuse du prepuce. La formation de la synapse virologique induit le bourgeonnement massif et polarise de virions dans la fente synaptique; ceux ci penetrent dans l’epiderme du prepuce. A l’inverse, l’entree du VIH sous forme de virus libre dans le prepuce est inefficace. Nous avons ensuite caracterise la sequence des evenements initiaux mis en place lors de l’entree du VIH dans le prepuce interne. La premiere cellule cible immune est la cellule de Langerhans (LCs), dont le role physiologique est de proteger la muqueuse contre les pathogenes qui l’envahissent. Apres la capture du virus les LCs migrent vers le derme pour former des conjugues cellulaires avec les cellules T CD4+ du derme. La dynamique de migration de LCs est regulee par de secretion de cytokines et chimiokines (RANTEs et MIP- 3alpha) induites par la penetration du virus dans le tissu. Nous avons ensuite caracterise les mecanismes de l’immunite mis en jeu au niveau des keratinocytes de l’epiderme lors de la formation de la synapse virologique et evalue comment ces signaux contribuent a l’entree efficace du virus dans la muqueuse du prepuce interne chez l’homme, ex vivo. A l’aide d’un modele cellulaire de muqueuse simplifiee base sur des keratinocytes primaires humains ex vivo, nous avons montre que les proteines d’enveloppe du VIH , gp120 mais pas gp41, et les molecules d’adhesion (integrines LFA-1, leurs ligands ICAM-1 and -3) controlent la formation de la synapse virologique. La synapse virologique induit au niveau des keratinocytes l’activation de la voie NF- B independentmmment de MyD88 apres activation du Toll-like-receptor 4 (TLR4) exprime par les keratinocytes. En recherchant quelle cytokine pouvait etre induite par cette signalisation, nous avons montre que la synapse virologique induit la secretion par les keratinocytes d’une cytokine produite par les cellules non-hematopoietiques, la thymic stromal lymphopoietin (TSLP). La TSLP est un chemoattracteur des cellules myeloides comme les cellules LCs et peut induire leur maturation. Nous avons ensuite montre que, sur des explants de prepuce humain ex vivo, la synapse virologique induit bien la secretion de TSLP, laquelle en premier lieu attire les LCs qui expriment le TSLP-recepteur vers la surface du tissus induisant leur maturation. Les LCs peuvent ensuite migrer dans l’autre sens vers le derme. La secretion des cytokines comme RANTEs, MIP-3alpha, qui sont impliquees lors de la penetration effective du virus dans les tissus n’a pas de role dans la signalisation induite par la formation de la synapse virologique proprement dite. Les keratinocytes de l’epiderme du prepuce interne, grâce a leur reponse innee TSLP induite par la synapse virologique ont un role determinant dans l’entree du VIH dans le prepuce. Ainsi, en reponse de la synapse virologique, les keratinocytes secretent du TSLP apres activation de la voie de NF- B dependante de MyD88. (...)" @default.
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