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• W34202231 abstract "Plasmid DNA (pDNA) basierte Vektorsysteme stellen auf Grund ihres hohen Sicherheitspotentials sowie der fehlenden Induktion einer Vektor-spezifischen Immunantwort eine vielversprechende Alternative zu viralen- bzw. Virus-assoziierten Vektorsystemen dar. Trotz dieser Vorteile ist der Einsatz von pDNA-Vektoren sowohl fur die genetische Immunisierung als auch in der Gentherapie vor allem durch die Notwendigkeit der Verabreichung sehr hoher DNA-Mengen sowie zeitlich begrenzter Transgen-Expression limitiert. Im Hinblick auf das rationale Design von pDNA-Vektoren ist bislang zudem wenig hinsichtlich deren Aktivierung des angeborenen Immunsystems uber CpG-Motive im Vektorruckgrat bekannt � im Falle eines Immunisierungsvektors ware diese Aktivierung von Vorteil, wahrend ein in der Gentherapie eingesetztes Plasmid immunologisch neutral sein sollte. Im ersten Teil der Arbeit wurde daher der Einfluss des Gehaltes und des Kontextes von CpG-Sequenzen im Vektorruckgrat auf die Aktivierung des angeborenen Immunsystems untersucht. Die Reduktion des CpG-Gehaltes des immunologisch neutralen Ausgangsvektors pRS auf 50,6% (pdeltaS) fuhrte nach Stimulierung naiver Maus-Splenozyten zu einer starken Sekretion proinflammatorischer Cytokine mit einem klaren Th1-Profil. Das erhohte mitogene Potential des pdeltaS-Vektors lies sich auch nach Stimulierung humaner plasmazytoider Dendritischer Zellen durch die starke Freisetzung von IFNalpha nachweisen. Die zufallige Deletion eines 110 bp Fragments im pUCori des pdeltaS-Vektors fuhrte zu einem Verlust seiner mitogenen Eigenschaften. Anhand diverser Mutanten konnte gezeigt werden, dass immunstimulatorische Eigenschaften der 110 bp-Region von der Lokalisierung und dem Sequenzkontext der im Fragment enthaltenden CpGs abhangig sind. Durch vergleichende Studien konnte zudem anhand von knockout Mausen gezeigt werden, dass die immunstimulatorischen Eigenschaften TLR9-abhangig sind. Die Generierung eines mitogenen pDNA-Vektors (pdeltaS) liefert � im Rahmen der Entwicklung eines HIV-Impfstoffes der Arbeitsgruppe � die Grundlage fur das Design eines HIV-Impfstoffes der zweiten Generation.Der Einsatz von pDNA-basierten Vektoren in der Gentherapie setzt eine hohe Expression des eingebrachten Transgens voraus. Im zweiten Teil der Arbeit wurde daher am Beispiel von murinem Erythropoietin (mEPO) der Einfluss des Gehaltes an intragenischen CpG-Sequenzen sowie von Kodonvariationen auf die in vitro und in vivo Expression eines Transgens evaluiert. Die Eliminierung aller intragenen CpGs resultierte in einer verminderten in vitro Expression, die Kodon-Optimierung sowie die Erhohung des CpG-Gehaltes hingegen in einer Expressionssteigerung. Das unterschiedliche Expressionsmuster der mEPO-Genvarianten war bereits auf mRNA-Ebene ausgepragt und ist kein Resultat unterschiedlicher Translationseffizienzen. In vivo konnte in Balb/c Mausen im Falle Kodon-optimierter und CpG-modifizierter Gene uber einen Zeitraum von uber einem Jahr eine stark erhohte mEPO-Expression gezeigt werden. Nach in vivo Elektroporation der modifizierten mEPO-Gene war zudem bereits bei niedrigen pDNA-Dosen eine dauerhafte und signifikante Erhohung der von mEPO regulierten Hamatokrit- und Hamoglobin-Werte nachweisbar, ohne dass dabei Nebenwirkungen beobachtet werden konnten. Die Daten zeigen, dass durch CpG-Sequenzmodifizierungen im pDNA-Vektorruckgrat gezielt Einfluss auf die Induktion des angeborenen Immunsystems genommen werden kann. Zudem haben, wie am Beispiel von mEPO gezeigt, die Erhohung des intragenischen CpG-Gehaltes sowie Kodon-Optimierungen eine stark erhohte Expression und somit auch Wirksamkeit eines therapeutisch eingesetzten Gens zur Folge." @default.
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