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• W374689916 abstract "Die Erforschung der neurobiologischen Grundlagen der Depression fokussierte sich lange auf die Rolle der prasynaptischen Freisetzung und der postsynaptischen Verfugbarkeit biogener Amine. Darauf basierend ist bis heute eine Vielzahl unterschiedlicher Antidepressiva entwickelt worden, die zum Teil sehr selektiv die serotonerge oder noradrenerge Neurotransmission modulieren. Allerdings erweisen sich eine nicht unerhebliche Anzahl von Patienten als therapieresistent gegenuber einer Behandlung mit herkommlichen Antidepressiva. In den letzten Jahren mehrt sich die Evidenz, dass sowohl hormonelle Anderungen, wie ein reduzierter Testosteronspiegel, als auch eine Dysregulation in der dopaminergen Neurotransmission erganzende neurobiologische Erklarungsansatze zur Depressionsgenese darstellen konnten. In der vorliegenden Arbeit wurde daher untersucht, ob Testosteron und Dopamin (DA) in einem Tiermodell der Depression, dem „Forced Swimming Test“ (FST), potentiell antidepressive Eigenschaften bei intakten mannlichen Ratten entfaltet. Erganzend wurden als Kontrolluntersuchungen das Elevated Plus-Maze (EPM) und das Offenfeld durchgefuhrt, um auszuschliesen, dass die im FST gefundenen Ergebnisse auf ein gesteigertes Angstverhalten oder eine Erhohung der generellen Motorik zuruckzufuhren sind. In einem weiterfuhrenden Experiment sollte untersucht werden, ob Testosteron einen Einfluss auf monoaminerge Transmitterkonzentrationen in Gehirnregionen, welche eine entscheidende Rolle bei depressiven Symptomen spielen, ausubt. Die Methode der in vivo Mikrodialyse wurde genutzt, um Veranderungen in der Konzentration von DA und Serotonin (5-HT) im Neostriatum und Nucleus accumbens nach einer systemischen oder intranasalen Testosteronapplikation zu bestimmen. Des weiteren sollte ermittelt werden, ob die intranasale Applikationsform von lipophilen Substanzen, wie Testosteron, effektiver ist als eine systemische Verabreichung. Es zeigte sich, dass Testosteron dosisabhangig eine Reduktion von depressions-ahnlichen Verhaltensweisen bei gesunden mannlichen Ratten induziert, ohne dabei Lokomotion oder Angstverhalten zu modulieren. Daruber hinaus konnte festgestellt werden, dass Testosteron die Konzentrationen von 5-HT und DA in Neostriatum und Nucleus accumbens erhoht. Dabei scheint die intranasale Applikationsform von Testosteron effektiver als eine systemische Verabreichung zu sein, da mittels dieser Methode wesentlich geringere Dosierungen eine Konzentrationssteigerung der Monoamine bewirkten. Somit konnte das antidepressive Wirkpotential von Testosteron auf seine Interaktion mit monoaminergen Neurotransmittern zuruckzufuhren sein. Exogenes DA kann aufgrund seiner hydrophilen Eigenschaften bei einer systemischen Verabreichung die Bluthirnschranke (BHS) nur in sehr geringen Mengen passieren. Aufgrunddessen wurde im anschliesenden Experiment die intranasale Applikationsform als alternative Verabreichungsform fur DA gewahlt. Intranasal verabreichtes DA zeigte ebenfalls je nach Dosierung antidepressive Eigenschaften im FST ohne Verhaltensanderungen in Kontrollversuchen wie dem EPM und einem Offenfeld ohne Habituation auszulosen. Allerdings steigerte DA die Lokomotion in einem Offenfeldversuch, bei dem zuvor eine Habituation der Tiere an die neuartige Umgebung erfolgt ist. Somit kann abschliesend nicht geklart werden, ob die Effekte von DA im FST nicht doch auf eine gesteigerte generelle Motorik zuruckzufuhren sind. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten darauf hin, dass Testosteron und DA an den neurobiologischen Mechanismen der Depression beteiligt sind. Auch kann die intranasale Applikationsform als gute Alternative zur herkommlichen systemischen Verabreichung betrachtet werden. Dabei scheint der Vorteil dieser Verabreichungsform derart zu sein, dass aufgrund eines kurzeren Transportweges uber die Regio olfactoria weniger Substanz im Korper metabolisiert wird und somit eine geringere Dosierung notwendig ist. Moglicherweise kann uber die intranasale Applikation ein Substanztransport uber die BHS ins Gehirn umgangen werden." @default.
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