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- W415318449 abstract "L'adenocarcinome pancreatique (PDAC) est aujourd’hui un probleme important de sante publique. Les traitements conventionnels contre le cancer ont peu d'impact sur le cours de cette maladie. Les changements genetiques impliques dans la progression du PDAC concernent souvent des genes qui codent pour des proteines liees a differentes voies de transduction de signal. Ce fait indique l'importance d’identifier le role et les relations entre les multiples voies de signalisation impliquees dans le PDAC. Dans ce travail nous utilisons une approche double-hybride chez la levure pour identifier des interactions impliquant des proteines exprimees dans des cellules cancereuses pancreatiques. Dans la premiere partie de cette these, un groupe particulier de proteines, les proteines d’echafaudage, contenant de multiples domaines (SH3), a ete etudie. Nous avons identifie plusieurs molecules interagissant avec ces proteines, modulant la proliferation cellulaire, la survie (CIZ1, BIRC6, RBBP6), la signalisation (LTBP4, Notch2, TOM1L1, STK24) et la dynamique des membranes (PLSCR1, DDEF2, VCP). Certaines proteines interagissant avec (Vav2, ITSN1, Stac) sont connues pour leurs differents roles dans le vesicules de transport, l'endocytose ainsi que dans d’autres processus de regulation. Nous avons aussi dentifie des interactions proteiques assurees par d’autres proteines exprimees dans le pancreas, et ce pour identifier les evenements qui sont specifiques aux cellules cancereuses pancreatiques. PTFIA est un activateur de transcription qui joue un role determinant dans l’organogenese pancreatique, il est aussi implique dans la maintenance du pancreas exocrine. Cette proteine contient un domaine HLH qui facilite la conversion des monomeres inactifs en dimeres s’activant pendant les etapes appropriees du developpement. Nous avons identifie plusieurs molecules interagissant avec cette proteine, modulant la proliferation cellulaire (GCIP); differentiation de macrophage (PRKX) et la tumorigenesis d'intestinal. KLF6 est un facteur de transcription qui peut activer ou inhiber des genes impliques dans la regulation du cycle cellulaire. Quelques etudes presentent KLF6 comme etant un facteur de transcription implique dans la proliferation cellulaire. Il a ete recemment demontre qu’il etait deregle dans des multiples cancers (prostate et ovaires), dereglement traduit par une perte d’heterozygotie. Nous avons identifie plusieurs molecules interagissant avec cette proteine, modulant la Ribosylation (PARP10) et l’adhesion (MSN). ArgBP2 a ete recemment identifie comme etant un nouveau marqueur pour le cancer pancreatique et potentiellement une nouvelle cible therapeutique. ArgBP2 est un substrat et interacteur des tyrosines kinases Arg et Abl, il a aussi ete trouve concentre sur les fibres d'actine. ArgBP2 appartiennent a une famille de proteines d'echafaudage qui incluent la vinexine et le CAP/ponsin; ils participent a la regulation de l’adhesion cellulaire, l’organisation du cytosquelette d'actine et la signalisation, en aval, des recepteurs de facteurs de croissance. La proteine ArgBP2 est caracterisee par un domaine (SoHo) dans la region N-terminal et trois domaines SH3 dans la region de C-terminal. Nous avons identifie la proteine CIP4 (Cdc42 interacting protein 4) comme etant un nouvel interacteur d’ArgBP2. Nous avons montre que, par cette interaction, ArgBP2 pouvait augmenter la capacite de c-Abl a phosphiryler CIP4 et que CIP4, apres interaction, pouvait inhiber la phosphorylation d'ArgBP2. L’utilisation de petites molecules capables de perturber les interactions et l'analyse de l’effet de ces pertes d’interactions sur la croissance des cellules cancereuses pancreatiques, in vivo et in vitro, pourraient permettre d’identifier des agents therapeutiques potentiels pour le traitement du cancer pancreatique, une des maladies les plus meurtrieres connues." @default.
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