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• W4205150087 abstract "Free Access Dimethylsulfoxid (DMSO) [MAK Value Documentation in German language, 2009] 2009. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb6768d0046 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onEmailFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 46. Lieferung, Ausgabe 2009 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter Toxikokinetik und Metabolismus Allergene Wirkung beim Menschen Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen Akute Toxizität Subakute, subchronische und chronische Toxizität Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reprodu ktionstoxizität Entwicklungstoxizität Genotoxizität In vitro In vivo Kanzerogenität Bewertung [67-68-5] Nachtrag 2009 MAK-Wert (2008) 50 ml/m3 (ppm) ≙ 163 mg/m3 Spitzenbegrenzung (2008) Kategorie I, Überschreitungsfaktor 2 Hautresorption (1990) H Sensibilisierende Wirkung - Krebserzeugende Wirkung - Fruchtschädigende Wirkung (2008) Gruppe D Keimzellmutagene Wirkung - BAT-Wert - In der Begründung von 1990 wurde Dimethylsulfoxid dem Abschnitt IIb der MAKUND BAT-Werte-Liste zugeordnet. Seither sind neue Daten verfügbar, die eine Reevaluierung erfordern. 1 Allgemeiner Wirkungscharakter Die lokale Wirkung steht bei Dimethylsulfoxid im Vordergrund. In einer 13-Wochen-Inhalationsstudie an Ratten zeigen sich bei 2783 mg/m3 (Dampf/Aerosol) pseudoglanduläre Veränderungen im respiratorischen Epithel, Hyperplasie und Entzündung im Plattenepithel, eosinophile Einschlüsse im olfaktorischen Epithel in der Nase und markante Becherzellen im Pharynx sowie erniedrigte Körpergewichtszunahme. Die akute wie auch die chronische Toxizität sind nach oraler und dermaler Applikation gering. Bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen werden bei Dosierungen zwischen 1100 und 9900 mg/kg KG (2 − 52 Wochen lang) als Befunde verstärkte Diurese und Leber- und Nierenschädigung beschrieben. Unverdünntes Dimethylsulfoxid ruft bei Meerschweinchen an der Haut nach 4 Stunden okklusiver Behandlung und am Kaninchenauge nach 24 Stunden eine leichte Irritation hervor. Dimethylsulfoxid wirkt an der Haut von Menschen, Mäusen und Meerschweinchen und in Tests, in denen Dimethylsulfoxid als Lösungsmittelkontrolle eingesetzt wurde, nicht sensibilisierend. In oralen Studien zur Entwicklungstoxizität zeigten sich ab der nicht maternal-toxischen Dosis von 200 mg/kg KG und Tag bei Feten von Ratten Nierenbeckenerweiterungen und bei Feten von Kaninchen bei der maternaltoxischen Dosis von 1000 mg/kg KG und Tag Nierenmissbildungen. Dimethylsulfoxid ist in vitro und in vivo nicht genotoxisch. Langzeitstudien zur Kanzerogenität liegen nicht vor. Initiations- und Promotions-Tests geben keinen diesbezüglichen Hinweis. 2 Toxikokinetik und Metabolismus Nach schneller dermaler Resorption wird Dimethylsulfoxid zum Teil zu Dimethylsulfid reduziert, das mit knoblauchartigem Geruch abgeatmet wird. Der nicht pulmonal eliminierte Anteil Dimethylsulfid wird zum Teil zu Dimethylsulfon oxidiert und neben Dimethylsulfoxid renal ausgeschieden. Die Elimination erfolgt biphasisch mit Halbwertszeiten von 11 bis 14 Stunden für Dimethylsulfoxid und 60 bis 70 Stunden für Dimethylsulfon (Begründung 1990). Dimethylsulfoxid kann die Blut-Hirn-Schranke passieren (Santos et al. 2003). 3 Allergene Wirkung beim Menschen Trotz des Einsatzes von Dimethylsulfoxid in topischen Zubereitungen liegen keine Berichte über eine Sensibilisierung durch Dimethylsulfoxid vor. 4 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen 4.1 Akute Toxizität Hierzu liegen keine neuen Daten vor. 4.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizität Die bis 1990 veröffentlichten Studien sind bereits in der Begründung von 1990 beschrieben worden. Die eingesetzten Dosierungen lagen bei oraler Gabe für 2 −52 Wochen zwischen 1100 und 9900 mg/kg KG und führten bei Maus, Ratte, Hund und Affe zu Tremor, erhöhter Diurese, Leberdegeneration, Linsenveränderungen, Erosionen im Magen-Darmtrakt und zu Atrophie der Epithel- und Drüsenzellen in der Magenschleimhaut. Nach dermaler Applikation im gleichen Dosisbereich zeigten sich Myopie und Linsenveränderungen (Begründung 1990). In einer 28-Tage-Studie nach OECD-Prüfrichtlinie 412 wurden je 5 männliche und weibliche Crl:CD-Ratten an 6 Stunden pro Tag, 7 Tage pro Woche, über die Schnauze gegen 0, 125, 500, 2000 mg/m3 in Form von Dampf bzw. in der hohen Konzentrationsgruppe mit einem Dampf/Aerosol-Gemisch exponiert. Die gemessene Konzentration in den Expositionskammern betrug 0, 132, 507 oder 1886 mg/m3 (entspricht 0, 41, 156, 581 ml/m3). Der massenmediane aerodynamische Durchmesser betrug 5,1 ± 1,6 µm, und 75% des Aerosols war mit einem aerodynamischen Durchmesser von < 7 µm für die Ratten einatembar. Es wurde kein substanzbedingter Effekt auf Körpergewicht, Futter- und Wasseraufnahme und Körpertemperatur gefunden. Es zeigten sich weder makroskopische Veränderungen in Lunge, Leber, Milz, Nieren, Nebennieren und Hoden noch histopathologische in Nase, Kehlkopf, Luftröhre, Lunge, Leber, Magen und Gebärmutter. Die NOAEC lag bei 1886 mg/m3 (Elf Atochem SA 2000 a). In einer 13-Wochen-Studie nach OECD-Prüfrichtlinie 413 inhalierten je 10 männliche und weibliche Crl:CD-Ratten pro Gruppe an 6 Stunden pro Tag und 7 Tagen pro Woche über die Schnauze Dampf oder in der hohen Konzentrationsgruppe Dampf/Aerosol-Gemisch, hergestellt aus 100% Dimethylsulfoxid, in den Konzentrationen von 0, 310, 964 oder 2783 mg/m3 (entspricht 95, 297, 857 ml/m3). Der massenmediane aerodynamische Durchmesser betrug 5,8 ± 2,2 µm, und 59% des Aerosols war mit einem aerodynamischen Durchmesser von < 7 µm einatembar für die Ratten. In der Kontroll- und der hohen Konzentrationsgruppe wurden je 10 zusätzliche männliche und weibliche Ratten nach Ende der Behandlung vier Wochen lang nachbeobachtet, um die Reversibilität von adversen Effekten zu untersuchen. Für immuntoxikologische Untersuchungen wurden 2 weitere Satellitengruppen an 6 Stunden pro Tag, 28 Tage lang exponiert. Als klinische Zeichen wurde nach der Behandlung in der mittleren Konzentrationsgruppe ab der fünften Behandlungswoche bei 5 von 10 männlichen und bei 3 von 10 weiblichen Tieren eine Rotfärbung um die Nase beobachtet. In der hohen Konzentrationsgruppe wurde diese Rotfärbung um die Nase ab der vierten Behandlungswoche vor und nach der täglichen Behandlung bei allen Tieren festgestellt. Die Körpergewichtszunahme war bei den weiblichen Ratten nicht konzentrationsabhängig vermindert, so dass kein Substanzeffekt vorlag. Bei den männlichen Tieren war die Körpergewichtszunahme konzentrationsabhängig verringert, in der hohen Konzentrationsgruppe signifikant (Tabelle 1). Table 1. Veränderungen nach 13-wöchiger Inhalation von Dimethylsulfoxid bei Ratten (Elf Atochem SA 2000 b) Konzentration (mg/m3) 0 310 964 2783 ♂ Anzahl der untersuchten Tiere 10 10 10 10 Körpergewichtszunahme (g) 184 192 166 154bb p < 0,05; e) p < 0,01 Williams’ Test (Williams 1971, 1972) kumulativer Futterkonsum (g) 2656 2681 2516 2403bb p < 0,05; e) p < 0,01 Williams’ Test (Williams 1971, 1972) Nase: pseudoglanduläre Veränderung im respiratorischen Epithel (leicht) 0 0 0 7b) Hyperplasie des Plattenepithels (minimal) 0 0 0 9c) Entzündung des Plattenepithels (minimal) 0 0 0 4 eosinophile Einschlüsse im olfaktorischen Epithel: minimal 6 9 6 2 leicht 0 0 0 4 mäßig 0 0 0 4 insgesamt 6 9 6 10 Pharynx: markante Becherzellen 0 0 0 8c) ♀ Anzahl der untersuchten Tiere 10 10 10 10 Körpergewichtszunahme (g) 70 58 56 59bb p < 0,05; e) p < 0,01 Williams’ Test (Williams 1971, 1972) kumulativer Futterkonsum (g) 1952 1768bb p < 0,05; e) p < 0,01 Williams’ Test (Williams 1971, 1972) 1848bb p < 0,05; e) p < 0,01 Williams’ Test (Williams 1971, 1972) 1795e) Nase: pseudoglanduläre Veränderung im respiratorischen Epithel (leicht) 0 0 0 9c) Hyperplasie des Plattenepithels (minimal) 0 0 0 6aa p < 0,05; b) p < 0,01; c) p < 0,001 Fisher's Exact Test Entzündung des Plattenepithels (minimal) 0 0 0 3 eosinophile Einschlüsse im olfaktorischen Epithel: minimal 5 7 7 0 leicht 0 0 0 8 mäßig 0 0 0 2 insgesamt 5 7 7 10aa p < 0,05; b) p < 0,01; c) p < 0,001 Fisher's Exact Test Pharynx: markante Becherzellen 0 0 0 9c) a p < 0,05; b) p < 0,01; c) p < 0,001 Fisher's Exact Test b p < 0,05; e) p < 0,01 Williams’ Test (Williams 1971, 1972) Es traten keine behandlungsbedingten ophthalmologischen Veränderungen auf. Es zeigten sich keine Veränderungen des Östrus-Zyklus, der Spermienparameter, sowie der hämatologischen und Urinparameter. Bei den biochemischen Parametern ergab sich ein signifikant erhöhter Phosphor-Wert bei den männlichen Ratten der hohen Konzentrationsgruppe und bei den weiblichen Ratten in allen Gruppen. Diese Veränderung wird von den Autoren nicht als toxikologisch relevant angesehen, da die Erhöhungen gering waren. Die absoluten Lungengewichte der männlichen Ratten waren im Vergleich zu denen der Kontrolltiere signifikant erhöht. Allerdings war der Unterschied gering und nicht konzentrationsabhängig. In der mikroskopischen Untersuchung wurden bei der hohen Konzentrationsgruppe nach 90 Tagen behandlungsbedingte Veränderungen in der Nase und im Pharynx gefunden. Diese bestanden in pseudoglandulären Veränderungen des respiratorischen Epithels, Entzündung und Hyperplasie des Plattenepithels und einer erhöhten Anzahl eosinophiler Einschlüsse im olfaktorischen Epithel. Im Pharynx wurden Becherzellen im Epithel bei 8 von 10 männlichen und bei 9 von 10 weiblichen Ratten beobachtet. Nach der Erholungsphase zeigten sich weiterhin diese Veränderungen in der Nase und bei den weiblichen Tieren der hohen Konzentrationsgruppe auch im Pharynx. In der mittleren und der hohen Konzentrationsgruppe traten bei den männlichen Tieren in leichter Ausprägung auch Herzmuskelentzündungen auf. Da dieser Effekt nicht bei den weiblichenTieren, aber in gleicher Ausprägung auch bei den männlichen Kontrolltieren nach der Nachbeobachtungszeit auftrat, ist ein Substanzeffekt unwahrscheinlich. Die männlichen, jedoch nicht die weiblichen Ratten zeigten in den immuntoxikologischen Untersuchungen eine dosisabhängige Zunahme der Zahl an Antikörper-sezernierenden Zellen, deren Zahl allerdings stark individuell schwankte (Elf Atochem SA 2000 b). Die Ursache für die Rotfärbung um die Nase ist ungeklärt. Eine permeabilitätsfördernde Wirkung des Dimethylsulfoxids wäre als Ursache dafür denkbar. In der Studie wird nicht angegeben, ob nach der fünften Woche der Effekt noch zunahm. In den wöchentlich durchgeführten Verhaltenstests zeigte sich eine Braunfärbung an der Nase und am Kopf, die der beschriebenen Rotfärbung entsprechen könnte. Nur für die männlichen Tiere der hohen Konzentrationsgruppe war die Häufigkeit dieser Färbung erhöht. Eine Korrelation zur Häufigkeit der Rotfärbung um die Nase, die in dieser Gruppe bei allen Tieren ab der vierten Woche auftrat, ist dagegen nicht zu erkennen, so dass die Beobachtungen zur Braunfärbung nicht verwertbar sind. Die Autoren haben die Rotfärbung um die Nase offenbar nicht als advers beurteilt und bei der Ableitung der NOAEC nicht berücksichtigt. Wegen der histopathologischen Effekte an der Nase und dem Pharynx sowie der verringerten Körpergewichtszunahme bei den männlichen Tieren der hohen Konzentrationsgruppe liegt die LOAEC für die lokale und systemische Toxizität bei 2783 mg/m3 (Aerosol) und die NOAEC für die lokale und systemische Toxizität somit bei 964 mg/m3 (297 ml/m3) (Dampf). Bei dieser Konzentration trat allerdings die oben beschriebene Rotfärbung um die Nase auf, deren Ursache nicht geklärt ist. Dieser Effekt wurde bei 310 mg/m3 (95 ml/m3) nicht beobachtet, so dass von einer Substanzwirkung auszugehen ist, deren Adversität jedoch nicht bekannt ist. 5 Wirkung auf Haut und Schleimhäute Ältere Daten sind bereits in der Begründung 1990 dargestellt. Unverdünntes Dimethylsulfoxid wurde okklusiv nach OECD-Prüfrichtlinie 404 für 4, 24, 48 oder 72 Stunden auf die Haut von 6 Meerschweinchen aufgetragen und wirkte nur nach 4 Stunden leicht reizend (Tenjarla et al. 1995). Nach Gabe von 0,1 ml unverdünntem Dimethylsulfoxid zeigte sich am Kaninchenauge nach 24-stündiger Behandlung eine leichte Reizung (Atofina SA 2003). In einem weiteren Test nach OECD-Prüfrichtlinie 405 induzierte Dimethylsulfoxid eine sehr leichte Reizung der Augenbindehaut, die sich nach 3 Tagen nicht mehr nachweisen ließ (Atofina SA 2003). 6 Allergene Wirkung Ältere Daten sind bereits in der Begründung 1990 dargestellt. Im Maximierungstest an 10 Meerschweinchen nach OECD-Prüfrichtlinie 406 zeigte unverdünntes Dimethylsulfoxid keine sensibilisierende Wirkung (Nakamura et al. 1994). Weder im Mouse-Ear-Swelling-Test noch im Local-Lymph-Node-Assay an der Maus erwies sich Dimethylsulfoxid als sensibilisierend (Gad et al. 1986; Ikarashi et al. 1993). Auch im Draize-Test (Induktion und Auslösung mit 0,1% Dimethylsulfoxid in physiologischer Kochsalzlösung), im Bühler-Test, im Split-Adjuvans-Test, in einem weiteren Maximierungstest und einem modifizierten FCA-Test unter Verwendung von Cyclophosphamid (Induktion jeweils mit 50% Dimethylsulfoxid in Ethanol, Auslösung mit 100% Dimethylsulfoxid) wurde keines von jeweils 10 weiblichen Hartley-Meerschweinchen sensibilisiert (Marzulli und Maguire 1983). Darüber hinaus liegen aufgrund des Einsatzes von Dimethylsulfoxid als Lösemittel zahlreiche negative Befunde aus Versuchen vor, in denen Dimethylsulfoxid als Kontrolle mitgeführt wurde, so dass sich keine Hinweise auf eine hautsensibilisierende Wirkung beim Tier ergeben. 7 Reprodu ktionstoxizität Ältere, meist nicht den heutigen Anforderungen entsprechende Daten sind in der Begründung von 1990 beschrieben. 8 Entwicklungstoxizität In einer Vorstudie zur Entwicklungstoxizität für die nachfolgend beschriebene Studie erhielten je sieben weibliche SD-Ratten 1000, 5000 oder 10 000 mg Dimethylsulfoxid/kg KG und Tag vom 6. bis zum 15. Gestationstag per Schlundsonde. Ab 5000 mg/kg KG und Tag zeigte sich Maternaltoxizität in Form von reduziertem Futterkonsum und reduzierter Körpergewichtszunahme. Außerdem wurden Prä- und Postimplantationsverluste sowie eine Abnahme der Zahl der lebenden Feten und eine Abnahme des Fetengewichtes beobachtet. Der NOAEL für die Maternaltoxizität wie auch für die Entwicklungstoxizität liegt bei 1000 mg/kg KG und Tag (Atofina SA 2003). In einer Entwicklungstoxizitäts-Studie nach OECD-Prüfrichtlinie 414 wurden je 25 trächtigen SD-Ratten vom 6. bis zum 15. Trächtigkeitstag täglich oral mittels Schlundsonde 0, 200, 1000 oder 5000 mg Dimethylsulfoxid/kg KG verabreicht, und die Tiere wurden am 20. Trächtigkeitstag untersucht. Bei den Muttertieren waren der Futterkonsum und die Körpergewichtszunahme in der hohen Dosisgruppe leicht, aber signifikant erniedrigt. Bei dieser Dosierung war auch das Fetengewicht leicht erniedrigt. Eine erhöhte Inzidenz an erweiterten Nierenbecken wurde makroskopisch in allen Dosisgruppen beobachtet, statistisch signifikant jedoch nur in der niedrigen Dosisgruppe (8,8; 5,3 bzw. 5,0% gegenüber 1,8% in der Kontrolle). In der hohen Dosisgruppe zeigte sich außerdem eine erhöhte Inzidenz an erweiterten Harnleitern. Vermehrte skelettale Variationen oder Missbildungen wurden dagegen nicht beobachtet. Da sich bei der mikroskopischen Untersuchung keine behandlungsbedingten Veränderungen in den Nierenbecken oder Harnleitern der Feten zeigten, sind die makroskopischen Veränderungen nach Meinung der Autoren ein nicht adverser Effekt der diuretischen Wirkung von Dimethylsulfoxid. Da aber die Morphologie der Feten dadurch beeinflusst wird, sieht die Kommission dies als bewertungsrelevanten Effekt an. Eine reduzierte Ossifikation der Rippen wurde bei den Feten der hohen Dosisgruppe bei gleichzeitig erniedrigtem Körpergewicht beobachtet (Elf Atochem SA 1997). In allen Dosisgruppen lag die Zahl der Nierenbeckenerweiterungen nur marginal über dem laborüblichen Streubereich von 0 bis 2,8% in den Jahren 1988 − 1993 bzw. 0,85 bis 4,03% in den Jahren 1995 − 1996. Die historischen Daten zeigen, dass Nierenbeckenerweiterungen in diesem Rattenstamm mit der Zeit zunehmend häufiger beobachtet wurden. Die Kommission sieht diesen Effekt dennoch als bewertungsrelevant an, da auch bei Kaninchen die Niere Zielorgan für Missbildungen darstellt. Somit wird für die Ratte der LOAEL für die Entwicklungstoxizität mit 200 mg/kg KG und Tag bewertet, und damit kann kein NOAEL angegeben werden. Der NOAEL für Maternaltoxizität liegt bei 1000 mg/kg KG und Tag. In einer nach OECD-Prüfrichtlinie 414 durchgeführten Studie erhielten je 24 trächtige Weiße-Neuseeland-Kaninchen ab dem 7. bis zum 28. Trächtigkeitstag per Schlundsonde 0, 100, 300 oder 1000 mg Dimethylsulfoxid/kg KG und Tag. Am 29. Trächtigkeitstag wurden die Muttertiere und die Feten untersucht. In der mittleren und der hohen Dosisgruppe war der Futterkonsum während der ersten zwei Tage leicht, aber signifikant reduziert. In der hohen Dosisgruppe zeigte sich während des ersten Teils der Behandlung (7. − 15. Trächtigkeitstag) eine mäßige Verringerung des Futterkonsums und der Körpergewichtszunahme. An den ersten zwei Behandlungstagen war die Körpergewichtszunahme um 37% signifikant reduziert. Der Anteil an Feten mit nicht ossifizierten ersten Rippen (15,8%) war in der hohen Dosisgruppe signifikant erhöht. Dieser Wert liegt allerdings nur wenig über dem Maximum der historischen Kontrolldaten (Mittelwert 8,8%, Maximum 14%). Der Anteil an Feten mit nicht ossifizierter fünfter Rippe lag dagegen in der unteren (34%) und der hohen Dosisgruppe (27,2%) deutlich über den historischen Kontrolldaten (Mittelwert 13,3%, Maximum 14,6%); es zeigte sich aber keine Dosisabhängigkeit. Da aber die Inzidenz an Feten mit nicht ossifizierten fünften Rippen pro Wurf nicht signifikant erhöht war und die Inzidenz für nicht ossifizierte erste Rippen nahe an den historischen Kontrolldaten liegt, wurden diese Veränderungen von den Autoren nicht als advers angesehen, sondern dahingehend bewertet, dass embryo- oder fetotoxische Effekte bis zur höchsten Dosierung nicht beobachtet wurden. Der NOAEL für die Entwicklungstoxizität wurde von den Autoren mit 1000 mg/kg KG und Tag und der NOAEL für die Maternaltoxizität aufgrund des bei 300 mg/kg KG und Tag reduzierten Futterkonsums der Muttertiere mit 100 mg/kg KG und Tag angegeben (Atofina SA 2002 a). Bei 1000 mg/kg KG und Tag wurden jedoch 3 Feten (1,6%) in 2 Würfen (10%) mit Nierenmissbildungen beobachtet, die von den Autoren als nicht behandlungsbedingt angesehen wurden. Die Inzidenz für die Nierenmissbildungen lag etwas oberhalb des laborüblichen Streubereiches für Feten (Mittelwert 0,14%, Maximum 0,67%) wie auch für Würfe (Mittelwert 1,3%, Maximum 6,3%). In der Kontrolle gab es einen Fetus mit Nierenmissbildungen, allerdings wies dieser noch andere Missbildungen auf, so dass die Nierenmissbildungen an den Kontrollfeten nur begrenzt zur Diskussion herangezogen werden können. Angesichts der Nierenbefunde bei den Rattenfeten kann daher ein möglicher Behandlungseffekt für die hohe Dosis in der Kaninchenstudie nicht ganz ausgeschlossen werden. Aufgrund der Befunde an den Nierenbecken bewertet die Kommission den LOAEL für die Entwicklungstoxizität bei Kaninchen mit 1000 mg/kg KG und Tag und den NOAEL mit 300 mg/kg KG und Tag. Der NOAEL für die Maternaltoxizität liegt bei 100 mg/kg KG und Tag. 9 Genotoxizität Dimethylsulfoxid wird als Lösungsmittel in Genotoxizitätstests sowohl in vitro als auch in vivo eingesetzt. In den in der Begründung von 1990 aufgeführten Studien zeigte Dimethylsulfoxid kein genotoxisches Potenzial. Auch die seitdem publizierten und im Folgenden beschriebenen Studien erbrachten negative Ergebnisse. 9.1 In vitro In mehreren SOS-Chromotests war Dimethylsulfoxid negativ (Mersch-Sundermann et al. 1994), ebenso im UMU-Test (Atofina SA 2003). Im Salmonella-Mutagenitätstest induzierte Dimethylsulfoxid in An- und in Abwesenheit metabolischer Aktivierung in den Stämmen TA98, TA100, TA102, TA104, TA1535, TA1537 und TA1538 keine Mutationen (Atofina SA 2003; De Flora 1981; Mersch-Sundermann et al. 1994; Zeiger et al. 1992). In An- und in Abwesenheit metabolischer Aktivierung rief Dimethylsulfoxid bis 5000 µg/ml keine Induktion von SCE in CHO-Zellen hervor (Loveday et al. 1990). Im UDS-Test an Rattenhepatozyten wurde mit Dimethylsulfoxid bis zu 1,4 mol/l keine Induktion der DNA-Reparatur nachgewiesen (Williams et al. 1989). Im Chromosomenaberrationstest an CHO-Zellen nach OECD-Prüfrichtlinie 473 wurden bei bis zu 4990 µg/ml in An- und in Abwesenheit metabolischer Aktivierung keine Chromosomenaberrationen induziert (Loveday et al. 1990). Im Mikronukleustest an SHE-Zellen wurden keine Mikronuklei nachgewiesen (Fritzenschaf et al. 1993). 9.2 In vivo Im Test auf somatische Mutationen und Rekombinationen am Auge von Drosophila melanogaster ergab sich kein Hinweis auf eine genotoxische Wirkung von Dimethylsulfoxid (Vogel und Nivard 1993). Im Mikronukleustest an der Larve des Spanischen Rippenmolches (Pleurodeles waltl) wurden nach 8 oder 12 Tage langer Exposition gegen 138, 275, 550 oder 1100 µg/l keine Mikronuklei induziert (Fernandez et al. 1993). Nach einmaliger i.p. Gabe von 0; 2,5; 5,0 oder 10,0 ml Dimethylsulfoxid/kg KG (0, 2750, 5500 oder 11 000 mg/kg KG) an ICR-Mäuse am 13. Trächtigkeitstag wurden nach 24 Stunden weder in der fetalen Leber noch im Knochenmark der Muttertiere SCE induziert (Atofina SA 2003). Im Mikronukleustest rief Dimethylsulfoxid bei einmaliger i.p. Gabe von 5 ml/kg KG (5500 mg/kg KG) an je 8 B6C3F1-Mäuse nach 24, 48 und 72 Stunden keine erhöhte Zahl an Mikronuklei hervor (McFee et al. 1989). Im Mikronukleustest an polychromatischen Erythrozyten des Knochenmarks nach OECD-Prüfrichtlinie 474 erhielten je 6 männliche und weibliche Han-Wistar-Ratten 0, 200, 1000 oder 5000 mg Dimethylsulfoxid/kg KG i.p. fünfmal im Abstand von 24 Stunden. 24 Stunden nach der letzten Gabe wurde das Knochenmark präpariert. Die Tiere zeigten in keiner Dosisgruppe klinische Zeichen von Toxizität. Es wurde bis zur maximal tolerierbaren Dosis von 5000 mg/kg KG getestet, die in einem Vorexperiment jeweils direkt nach der Gabe bei allen Tieren Lethargie und veränderte Atmung hervorgerufen hatte. Das PCE/NCE-Verhältnis sowie die Zahl der Mikronuklei in den polychromatischen Erythrozyten waren bei den Ratten jeder Dosisgruppe ähnlich denen der Negativ-Kontrolle. Die Negativ-Kontrolle (Wasser) zeigte Werte im Rahmen der historischen Kontrolle für das PCE/NCE-Verhältnis sowie für die Zahl der Mikronuklei. Die Positiv-Kontrolle (Cyclophosphamid, einmalig) wies eine statistisch signifikante Zunahme an Mikronuklei auf (Atofina SA 2002 b). 10 Kanzerogenität Es liegen keine neuen Studien vor. Die in der Begründung 1990 aufgeführten Initiations-Promotionstests geben keinen Hinweis auf eine kanzerogene Wirkung. 11 Bewertung Daten beim Menschen zur Ableitung eines MAK-Wertes liegen nicht vor. In einer 13-Wochen-Inhalationsstudie an Ratten zeigten sich bei 2783 mg Dimethylsulfoxid/m3 (Dampf/Aerosol-Gemisch) in der Nase von männlichen und weiblichen Tieren pseudoglanduläre Veränderungen im respiratorischen Epithel, Hyperplasie und Entzündung im Plattenepithel sowie eosinophile Einschlüsse im olfaktorischen Epithel. Bei männlichen Tieren trat eine leicht verringerte Körpergewichtszunahme auf, möglicherweise als unspezifische Folge der Reizwirkungen, da keine weitere systemische Toxizität beobachtet wurde. Die NOAEC für die histologisch nachweisbaren Effekte am Nasenepithel war 964 mg/m3 (297 ml/m3). Bei längerer Exposition nimmt die NOAEC ab (NOAEC 1886 mg/m3 bei 28 Tagen zu 964 mg/m3 bei 13 Wochen). Deswegen wird der MAK-Wert auf 50 ml/m3 festgesetzt. Zwar traten bei 964 mg/m3 (297 ml/m3) klinische Zeichen (Rotfärbung um die Nase) bei etwa der Hälfte der Tiere auf. Es ist jedoch unklar, ob es sich um einen adversen Effekt handelt. Bei 310 mg/m3 (95 ml/m3) trat keine Rotfärbung um die Nase auf. Der MAK-Wert schützt damit auch vor dieser Wirkung. Dimethylsulfoxid wird der Kurzzeitwert-Kategorie I zugeordnet, da die lokalen Effekte an der Nase im Vordergrund stehen. Aufgrund des genügend großen Abstands des MAK-Wertes zur histologischen NOAEC wird der Überschreitungsfaktor auf 2 festgesetzt. In einer validen Studie zur Entwicklungstoxizität an Ratten traten bei allen Dosisgruppen erhöhte Inzidenzen an Nierenbeckenerweiterungen auf. Der LOAEL für Entwicklungstoxizität liegt daher für Ratten bei 200 mg/kg KG und Tag. Dies entspricht für den Menschen 431 ml/m3 unter Annahme von 100% Resorption, 70 kg KG und 10 m3 Atemvolumen. Da die erhöhten Inzidenzen an Nierenbeckenerweiterungen nahe den historischen Kontrollwerten liegen und keine deutliche Dosis-Wirkungs-Beziehung zeigen, ist die Bedeutung dieser Befunde nicht klar. In der Entwicklungstoxizitätsstudie an Kaninchen traten bei oraler Gabe von 1000 mg/kg KG und Tag vermehrt Missbildungen der Nieren auf, wobei ein Effekt der Behandlung nicht ausgeschlossen werden kann. Deshalb kann ein substanzspezifischer Effekt auf den Harntrakt nicht ausgeschlossen werden. Da für die Effekte an Ratten kein NOAEL für die Entwicklungstoxizität angegeben werden kann, wird Dimethylsulfoxid der Schwangerschaftsgruppe D zugeordnet. Eine weitere Studie an Ratten könnte zur Klärung der Befunde am Nierenbecken beitragen. Studien zur Kanzerogenität liegen nicht vor, Initiations- und Promotionstests geben keinen Hinweis auf eine kanzerogene Wirkung. Dimethylsulfoxid zeigt keine genotoxische Wirkung. Dimethylsulfoxid wird daher nicht in eine Kanzerogenitäts-Kategorie oder in eine Kategorie für Keimzellmutagene eingestuft. Dimethylsulfoxid bleibt mit „H” markiert. Die resorptionsfördernde Wirkung von Dimethylsulfoxid ist bei Koexposition generell in Betracht zu ziehen. Trotz möglicher Exposition gegen Dimethylsulfoxid in topischen Zubereitungen liegen keine Befunde über eine Kontaktsensibilisierung beim Menschen vor. Aufgrund der negativen experimentellen Befunde mit Dimethylsulfoxid beim Meerschweinchen sowie der zahlreichen Untersuchungen, bei denen Dimethylsulfoxid als Lösemittel eingesetzt und als Kontrolle getestet wurde, ergibt sich ebenfalls kein Verdacht auf eine hautsensibilisierende Wirkung am Tier. Daten zur Atemwegssensibilisierung liegen nicht vor. Daher wird Dimethylsulfoxid weder mit „Sa” noch mit „Sh” markiert. Literatur Atofina SA (2002 a) Dimethyl sulfoxide: prenatal developmental toxicity study by oral route (gavage) in rabbits. Centre International de Toxicologie (C. I. T.), Evreux, Frankreich, 21463RSL, Atofina SA, Paris, Frankreich, unveröffentlicht Google Scholar Atofina SA (2002 b) Dimethyl sulphoxide: induction of micronuclei in the bone marrow of treated rats. Covance Laboratories Ltd, North Yorkshire, England, Covance study number 514/94, Atofina SA, Paris, Frankreich, unveröffentlicht Google Scholar Atofina SA (2003) Dimethylsulphoxide, IUCLID-dataset, 12.08.2003, Atofina SA, Paris, Frankreich, unveröffentlicht Google Scholar De Flora S (1981) Study of 106 organic and inorganic compounds in the Salmonella/microsome test. Carcinogenesis 2: 283– 298CrossrefPubMedWeb of Science®Google Scholar Elf Atochem SA (1997) Dimethylsulphoxide (DMSO). Embryotoxicity/teratogenicity study by oral route (gavage) in rats. Centre International de Toxicologie (C. I. T.), Evreux, Frankreich, 13444RSR, Elf Atochem SA, Paris, FrankreichGoogle Scholar Elf Atochem SA (2000 a) Dimethylsulphoxide (DMSO). 28-Day repeat dose inhalation toxicity study in rats (snout-only exposure). Huntingdon Life Sciences Ltd., Cambridgeshire, England, EFA 030/993093, Elf Atochem SA, Paris, Frankreich, unveröffentlicht Google Scholar Elf Atochem SA (2000 b) Dimethylsulphoxide (DMSO). 90-Day repeat dose snout-only inhalation toxicity study in rats. Huntingdon Life Sciences Ltd., Cambridgeshire, England, EFA 024/002609, Elf Atochem SA, Paris, Frankreich, unveröffentlicht Google Scholar Fernandez M, L’ Haridon J, Gauthier L, Zoll-Moreux C (1993) Amphibian micronucleus test(s): a simple method for evaluating in vivo genotoxic effects of freshwater pollutants and radiations. Mutat Res 292: 83– 99CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Fritzenschaf H, Kohlpoth M, Rusche B, Schiffmann D (1993) Testing of known carcinogens and noncarcinogens in the Syrian hamster embryo (SHE) micronucleus test in vitro; correlations with in vivo micronucleus formation and cell transformation. Mutat Res 319: 47– 53CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Gad SC, Dunn BJ, Dobbs DW, Reilly C, Walsh RD (1986) Development and validation of an alternative dermal sensitization test: the mouse ear swelling test (MEST). Toxicol Appl Pharmacol 84: 93– 114CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Ikarashi Y, Tsukamoto Y, Tsuchiya T, Nakamura A (1993) Influence of irritants on lymph node cell proliferation and the detection of contact sensitivity to metal salts in the murine local lymph node assay. Contact Dermatitis 29: 128– 132Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Loveday KS, Andersen BE, Resnick MA, Zeiger E (1990) Chromosome aberration and sister chromatid exchange tests in Chinese hamster ovary cells in vitro. V: Results with 46 chemicals. Environ Mol Mutagen 16: 272– 303Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Marzulli F, Maguire Jr HC (1983) Validation of guinea pig tests for skin hypersensitivity. In: FN Marzulli, HI Maibach (Hrsg) Dermatotoxicology, Hemisphere Publishing Corporation, Washington, DC, USA, 237– 250Google Scholar McFee AF, Jauhar PP, Lowe KW, MacGregor JT, Wehr CM (1989) Assays of three carcinogen/noncarcinogen chemical pairs for in vivo induction of chromosome aberrations, sister chromatid exchanges and micronuclei. Environ Mol Mutagen 14: 207– 220Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Mersch-Sundermann V, Schneider U, Klopman G, Rosenkranz HS (1994) SOS induction in Escherichia coli and Salmonella mutagenicity: a comparison using 330 compounds. Mutagenesis 9: 205– 224CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Nakamura A, Momma J, Sekiguchi H, Noda T, Yamano T, Kaniwa MA, Kojima S, Tsuda M, Kurokawa Y (1994) A new protocol and criteria for quantitative determination of sensitization potencies of chemicals by guinea pig maximization test. Contact Dermatitis 31: 72– 85Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Santos NC, Figueira-Coelho J, Martins-Silva J, Saldanha C (2003) Mutli disciplinary utilization of dimethyl sulfoxide: pharmacological, cellular, and molecular aspects. Biochem Pharmacol 65: 1035– 1041CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Tenjarla SN, Holbrook JH, Puranakoti P, Pegg C (1995) Evaluating the irritation potential of skin penetration enhancers in the hairless guinea pig. J Toxicol Cut Ocular Toxicol 14: 229– 307Google Scholar Vogel EW, Nivard MJM (1993) Performance of 181 chemicals in a Drosophila assay predominantly monitoring interchromosomal mitotic recombination. Mutagenesis 8: 57– 81CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Williams DA (1971) A test for differences between treatment means when several dose levels are compared with a zero dose control. Biometrics 27: 103– 117CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Williams DA (1972) The comparison of several dose levels with a zero dose control. Biometrics 28: 519– 531CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Williams GM, Mori H, McQueen CA (1989) Structure-activity relationships in the rat hepatocyte DNA-repair test for 300 chemicals. Mutat Res 221: 263– 286CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Zeiger E, Anderson B, Haworth S, Lawlor T, Mortelmans K (1992) Salmonella mutagenicity tests: V. Results from the testing of 311 chemicals. Environ Mol Mutagen 19, Suppl 21: 2– 141Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar The MAK‐Collection for Occupational Health and Safety: Annual Thresholds and Classifications for the WorkplaceBrowse other articles of this reference work:BROWSE TABLE OF CONTENTSBROWSE BY TOPIC ReferencesRelatedInformation" @default.
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