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• W4206002015 abstract "Free Access Diazinon [MAK Value Documentation in German language, 1995] 1995. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb33341d0021 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 21. Lieferung, Ausgabe 1995 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter Wirkungsmechanismus Toxikokinetik und Metabolismus Erfahrungen beim Menschen Einmalige Exposition Inhalative Aufnahme Orale Aufnahme Wiederholte Exposition Inhalative Aufnahme Orale Aufnahme Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Genotoxizität Kanzerogenität Sonstige Wirkungen Wirkungen auf das Immunsystem Wirkungen auf das Nervensystem Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen Akute Toxizität Inhalative Aufnahme Orale, intravenöse und dermale Aufnahme Subakute, subchronische und chronische Toxizität Inhalative Aufnahme Orale und dermale Aufnahme Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Fertilität Entwicklungstoxizität Genotoxizität In vitro. In vivo Kanzerogenität Kurzzeitstudien Langzeitstudien Sonstige Wirkungen Wirkungen auf das Immunsystem Wirkungen auf das Nervensystem Bewertung MAK/Einstufung 0,1 mg/m3 Spitzenbegrenzung Kategorie III Schwangerschaftsgruppe C Jahr der Festsetzung 1995 Synonyma Basudin Dimpylat Disonex Exodin G-24480 Knox-out Neocidol Sarolex Chemische Bezeichnung O,O-Diethyl-O-(6-methyl-2-(1-methylethyl)-4-pyrimidyl)-thionophosphat CAS-Nr. 333-41-5 Formel C12H21N2O3PS Molmasse 304,35 Schmelzpunkt <25°C Siedepunkt 83–84°C/0,27 Pa 125°C/133,3 Pa Dichte bei 20°C 1,116–1,118 g/cm3 Dampfdruck bei 20°C 0,011 Pa 1 ml/m3 (ppm) = 12,658 mg/m3 1 mg/m3 = 0,079 ml/m3 (ppm) Bei der Erstellung der Begründung zu Diazinon im Jahr 1974 lagen lediglich Studien zum Metabolismus und zur Toxikokinetik sowie zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Verabreichung von Diazinon vor, welche sich in erster Linie mit der Hemmwirkung auf die Cholinesterase befaßten. Bei der Einstufung in Schwangerschaftsgruppe C wurden Publikationen bis zum Jahr 1989 erfaßt. Inzwischen liegen neuere Erfahrungen beim Menschen vor, und es wurden zu zahlreichen Endpunkten toxikologische Untersuchungen durchgeführt, wovon die meisten in zwei Übersichtsartikeln (Ciba-Geigy 1994 a; WHO 1994) referiert wurden. Im folgenden Nachtrag wird auf diese Übersichtsartikel Bezug genommen. Handelsübliches, technisches Diazinon, welches als Pestizid eingesetzt wird, weist einen Diazinongehalt von 87–91% auf (Ciba-Geigy 1995). Bis zum Jahr 1979 war in Diazinonproben auch das toxische Zersetzungsprodukt Tetraethylpyrophosphat (TEPP) enthalten (Ciba-Geigy 1992, zitiert nach WHO 1994). Verbesserungen des Herstellungsprozesses und insbesondere die Stabilisierung von technischem Diazinon durch epoxidiertes Sojaöl in Konzentrationen von 5 − 8% haben den Gehalt an Neben- und Abbauprodukten (k.w.A.) auf 4–5% reduziert (Ciba-Geigy 1994 a, 1995). 1 Allgemeiner Wirkungscharakter Diazinon hemmt die Cholinesterase in vivo. Bei akuter Aufnahme von Diazinon in hoher Dosierung wird demzufolge eine cholinerge Symptomatik beobachtet. Bei wiederholter Exposition ist die Hemmung der Cholinesterasen in Gehirn und Erythrozyten bereits bei sehr niedriger Dosierung nachzuweisen, wobei cholinerge Symptome jedoch erst bei wesentlich höherer Dosierung auftreten. Bei der Ratte führt Diazinon bereits bei subchronischer Exposition in geringer Dosierung zu einer Beeinträchtigung der männlichen Fertilität. An der Haut und den Augen wirkt Diazinon nicht reizend. Es besitzt keine sensibilisierende Wirkung. In vitro und in vivo ergeben sich keine Hinweise auf eine genotoxische Wirkung. Im Zelltransformationstest und im Lungenadenom-Test an Strain A-Mäusen ergibt Diazinon positive Befunde. Bei Verfütterung in Dosierungen unterhalb der MTD wirkt Diazinon bei Ratten und Mäusen jedoch nicht kanzerogen. 2 Wirkungsmechanismus Wie andere Phosphorsäureesterinsektizide bewirkt auch Diazinon nach metabolischer Oxidation zum Diazoxon eine Hemmung der Acetylcholinesterase, die zur typischen Symptomatik einer Phosphorsäureestervergiftung führt. Bei Mäusen wurde auch eine Hemmung der Kynureninformamidase durch Phosphorylierung des Serins im aktiven Zentrum des Enzyms beobachtet. Kynureninformamidase ist beteiligt an der Metabolisierung von Tryptophan, wobei in Folgereaktionen Metaboliten mit verschiedenen physiologischen Wirkungen wie Kynurenin, Xanthurensäure, Chinolinsäure und Nicotinamidadenindinukleotid entstehen. Es wurde diskutiert, daß Störungen des Tryptophanabbaues für nicht-cholinerge akut und chronisch toxische Wirkungen des Diazinons eine Rolle spielen können (Seifert und Pewnim 1992). 3 Toxikokinetik und Metabolismus Neuere Untersuchungen an verschiedenen Spezies bestätigten die rasche und nahezu vollständige Resorption von Diazinon aus dem Gastrointestinaltrakt (Ciba-Geigy 1994a; WHO 1994). Bei dermaler Applikation (k. w. A.) an Ratten wurden 70 − 80% der Dosis über die Niere ausgeschieden (Ciba-Geigy 1984 a, zitiert nach WHO 1994). Beim Menschen betrug die anhand der renalen Ausscheidung über 7 Tage bestimmte dermale Resorption bei 24stündiger offener dermaler Applikation in Aceton oder Lanolin dagegen lediglich 2,9–3,9%. Da bei Expositionsende nur noch 0,4 − 1,4% der Dosis auf der Haut nachgewiesen wurden, schlossen die Autoren, daß der größte Anteil der Dosis entweder von der Kleidung aufgenommen wurde oder durch Verflüchtigung verlorenging (Wester et al. 1993). Nach intraperitonealer Gabe von Diazinon an Mäuse (20 und 100 mg/kg KG) und Ratten (100 mg/kg KG) wurden die Diazinonkonzentrationen in Niere, Leber, Gehirn und Blut bestimmt (Tomokuni und Hasegawa 1985; Tomokuni et al. 1985). Bei den Mäusen waren die maximalen Konzentrationen (Niere > Leber > Gehirn > Blut) bereits 1 Stunde p. a. erreicht. Bei der hohen Dosis nahmen die Diazinonkonzentrationen langsamer ab als bei der niedrigen Dosis, wo Diazinon im Blut bereits 8 Stunden p. a. und in der Leber 24 Stunden p. a. nicht mehr nachzuweisen war. Bei der Ratte wies dagegen die Leber 8 Stunden p. a. die niedrigste Diazinonkonzentration (Niere > Gehirn > Blut > Leber) auf. In vivo und in vitro wurde Diazinon rasch abgebaut und hauptsächlich in Form der Metaboliten über die Niere ausgeschieden (s. auch Begründung von 1974). Der wichtigste Stoffwechselweg beinhaltete die Spaltung der Esterbindung entweder am Diazinon selbst oder am Oxidationsprodukt Diazoxon und die nachfolgende Hydroxylierung unter Bildung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(1H)-pyrimidinon. Dieses wurde anschließend zu Ausscheidungsprodukten wie Hydroxypyrimidinolen und nicht identifizierten polaren Metaboliten oxidiert. Metaboliten mit intakten Phosphorsäureesterbindungen wie Hydroxydiazinon, Diazoxon und Hydroxydiazoxon wurden in vivo rasch hydrolysiert und daher nur in vitro identifiziert (Ciba-Geigy 1985, zitiert nach Ciba-Geigy 1994 a und WHO 1994). 4 Erfahrungen beim Menschen 4.1 Einmalige Exposition 4.1.1 Inhalative Aufnahme Nach inhalativer tödlicher Vergiftung einer Person durch Handhabung eines kommerziellen Insektizidgemisches aus Diazinon und Malathion in einem geschlossenen Raum wurden bei der Obduktion Nekrosen der Skelettmuskulatur beobachtet, wie sie bei Mensch und Tier auch nach Exposition gegenüber Paraoxon und anderen Phosphorsäureestern beschrieben wurden. Als Mechanismus wurde die lang anhaltende Hemmung der Acetylcholinesterase an der neuromuskulären Endplatte diskutiert (Wecker et al. 1985). 4.1.2 Orale Aufnahme Fallberichte über akzidentelle Vergiftungen oder Vergiftungen in suizidaler Absicht nach oraler Aufnahme beschreiben im wesentlichen cholinerge Symptome einer Phosphorsäureestervergiftung. Der Tod trat in der Regel durch Versagen von Atmung oder Kreislauf ein, wobei frühe Behandlung mit Atropin oder Oximen wie Pralidoxim als Antidota häufig einen tödlichen Ausgang verhinderte (Ciba-Geigy 1994 a). Als Komplikationen bei Diazinonvergiftungen wurden Pankreatitis, auch schwereren Grades (Ciba-Geigy 1994 a; WHO 1994), und akutes Nierenversagen (Abend et al. 1994) beschrieben. Als geringste letale Dosis beim Menschen wurden ca. 50 mg/kg KG angegeben (Kabrawala et al. 1965, zitiert nach Ciba-Geigy 1994 a und WHO 1994). Bei adäquater Therapie wurden bis zu 888 mg/kg KG überlebt (Banerjee 1967, zitiert nach Ciba-Geigy 1994 a und WHO 1994). Bei älteren Fallberichten ist zu beachten, daß mögliche Verunreinigungen mit dem im Vergleich zu Diazinon wesentlich toxischeren TEPP (vgl. Begründung des MAK-Wertes von 1971) eine Rolle bei den beobachteten Symptomen spielen könnten. 4.2 Wiederholte Exposition 4.2.1 Inhalative Aufnahme Die wiederholte inhalative Exposition gegenüber einer durchschnittlichen Diazinondosis von 2,1 mg/Person und Tag ergab keine Anhaltspunkte für eine verhaltensoder neurotoxische Wirkung bei Pestizidanwendern (vgl. 4.8.2; Maizlish et al. 1987, zitiert nach Ciba-Geigy 1994 a und WHO 1994). Nach mehrwöchiger Exposition eines Säuglings gegenüber Diazinon in der Raumluft und in geringerem Umfang möglicherweise auch durch Kontakt mit kontaminierten Oberflächen wurde ein Zusammenhang zwischen neurotoxischen Symptomen und der Diazinonexposition angenommen (vgl. 4.8.2; Wagner und Orwick 1994). 4.2.2 Orale Aufnahme Bei Probanden lag der NOAEL bei bis zu 43tägiger oraler Aufnahme bei 0,02 mg Diazinon/kg KG und Tag (s. Begründung von 1974; Ciba-Geigy 1994 a; WHO 1994). 4.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute In einem Patch-Test zeigte Diazinon (1 %ige Lösung) keine hautreizende Wirkung (vgl. 4.4; Lisi et al. 1987). 4.4 Allergene Wirkung 294 Personen mit Hauterkrankungen zeigten im Patch-Test mit einer Vielzahl von Pestiziden keine allergischen Reaktionen gegenüber Diazinon (Lisi et al. 1987). Durch Phosphorsäureesterinsektizide ausgelöste allergische Kontaktdermatitiden bei 202 Personen konnten in 2 Fällen auf die alleinige Exposition gegenüber Diazinon und in 16 weiteren Fällen auf Mischexposition gegenüber Diazinon und weiteren Phosphorsäureesterinsektiziden zurückgeführt werden (Matsushita et al. 1985). 4.5 Reproduktionstoxizität Es liegen keine Informationen vor. 4.6 Genotoxizität 3 bis 6 Tage nach einem Suizidversuch mit Diazinon wurde bei einer Person keine erhöhte Chromosomenaberrationsrate beobachtet (Czeizel 1994). Bei 34 Arbeitern der Diazinonproduktion (Basudin E®) wurden zytogenetische Untersuchungen an peripheren Lymphozyten (50 Metaphasen/Person) durchgeführt. Die Diazinonkonzentration am Arbeitsplatz wurde mit 0,45 mg/m3 angegeben. Als Kontrollgruppe wurden 49 Personen herangezogen, die nach ihren Angaben keinen Einflüssen wie radioaktiver Strahlung oder Chemikalien ausgesetzt waren, und als weitere Kontrollgruppe 14 Personen, die in der gleichen chemischen Fabrik beschäftigt, aber nie direkt gegenüber Diazinon exponiert waren. Die Rate an numerischen Chromosomenaberrationen war gegenüber beiden Kontrollgruppen nicht verändert. Im Vergleich zur ersten Kontrollgruppe wurde eine Verdreifachung von Gaps, azentrischen Fragmenten und Deletionen beobachtet. Dagegen waren diese Aberrationen im Vergleich zu den Fabrikbeschäftigten unverändert oder höchstens verdoppelt, da diese bereits gegenüber der ersten Kontrollgruppe erhöhte Aberrationsraten aufwiesen. Daher wurden die Befunde der Diazinon-exponierten Arbeiter von den Autoren als nicht eindeutig bewertet. Darüber hinaus wurde eingeräumt, daß die Diazinondosis und die Dauer der Exposition unbekannt waren und andere Einflüsse, wie Mischexposition und Pestzidanwendung außerhalb des Arbeitsplatzes, zu den beobachteten Effekten beigetragen haben könnten (Király et al. 1979). Daher ist diese Studie zur Beurteilung der genotoxischen Wirkung von Diazinon ungeeignet. 4.7 Kanzerogenität Es liegen einige Publikationen vor, die eine mögliche kanzerogene Wirkung von Diazinon beim Menschen untersuchten (Cantor et al. 1992; Davis et al. 1993; Duffy et al. 1994; Zahm et al. 1988, 1993). Diese Daten reichen für eine Bewertung der krebserzeugenden Wirkung von Diazinon nicht aus, da ein kausaler Zusammenhang mit der Diazinonexposition nicht gesichert erscheint. 4.8 Sonstige Wirkungen 4.8.1 Wirkungen auf das Immunsystem Es liegen keine Untersuchungen vor. 4.8.2 Wirkungen auf das Nervensystem Zielorgan akuter Diazinonvergiftungen ist das Nervensystem, wobei infolge Acetylcholinesterasehemmung cholinerge Symptome beobachtet werden. Bei 99 Diazinonanwendern wurden vor und nach der Arbeitsschicht verschiedene verhaltens- und neurotoxikologische Tests durchgeführt, wobei keine expositionsbedingten Effekte gefunden wurden. Die durchschnittliche Diazinonbelastung betrug 2,1 mg/Person und Tag und die mittlere Expositionszeit 39 Tage vor der Durchführung der Tests (Maizlish et al. 1987, zitiert nach Ciba-Geigy 1994 a und WHO 1994). In einem Fallbericht wurde von den Autoren ein Zusammenhang zwischen der unsachgemäßen, breitflächigen Anwendung einer 1 %igen Diazinonlösung (Knox-Out 2FM) in Wohnräumen und neurotoxischen Symptomen bei einem Säugling als wahrscheinlich angenommen. Die Diazinonexposition des Säuglings, die in erster Linie inhalativ und möglicherweise auch durch Kontakt mit kontaminierten Oberflächen erfolgte, begann im Alter von 8 Wochen. 4 Wochen danach fiel erstmals ein Hypertonus der unteren Extremitäten auf, 1 Monat später wurden Hyperreflexie und Hypertonus der Muskulatur der Extremitäten diagnostiziert, wobei als Ursache eine schwache zerebrale Lähmung angenommen wurde. Diese Effekte persistierten trotz therapeutischer Maßnahmen während der 6monatigen Exposition. 6 Monate nach Ausbringen des Diazinons betrug die Luftkonzentration noch 2,8 µg/m3. Die Serumcholinesteraseaktivität des Säuglings war normal, im Urin wurden jedoch Diethylphosphat und Diethylthiophosphat, Metabolite des Diazinons, in Konzentrationen von 60 und 20 µg/l nachgewiesen. Bei anderen Familienmitgliedern konnten Diazinonmetabolite im Urin nicht nachgewiesen werden. Zum Zeitpunkt der Urinuntersuchung wurde die Exposition des Säuglings anhand der Metabolitenausscheidung auf 0,02 mg/kg KG und Tag geschätzt. Zur Höhe der anfänglichen Exposition wurden keine Aussagen gemacht. Als ein Zusammenhang zwischen der Erkrankung des Säuglings und der Diazinonkontamination vermutet wurde, zog die Familie um. 6 Wochen nach Beendigung der Exposition waren die Symptome völlig verschwunden. Nach Meinung der Autoren bestand kein Zusammenhang zwischen einer perinatalen Blutgruppeninkompatabilität des Säuglings, die in der Folge zu hämolytischer Anämie und Ikterus (und möglichem Kernikterus) mit einem maximalen, rasch abfallenden Bilirubinspiegel von 12,6 mg/100 ml führte, und den im Alter von 12 Wochen beobachteten neurotoxikologischen Befunden. Es wurde angeführt, daß bei anderen Phosphorsäureesterinsektiziden ebenfalls Störungen der neuromuskulären Funktion ohne Veränderungen der Cholinesteraseaktivität und ohne typische klinische Symptome bekannt seien (Wagner und Orwick 1994). 5 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen 5.1 Akute Toxizität 5.1.1 Inhalative Aufnahme Für Ratten wurden bei 4stündiger Exposition gegenüber Diazinon-Aerosolen LC50-Werte von mehr als 2330 mg Diazinon/m3 bei Ganzkörperexposition und von mehr als 5440 mg Diazinon/m3 bei Kopf-Nasen-Exposition ermittelt (Ciba-Geigy 1994 a; WHO 1994). 5.1.2 Orale, intravenöse und dermale Aufnahme Neue Untersuchungen haben gezeigt, daß verschiedene Chargen technischen Diazinons mit einer Reinheit von ca. 96% erheblich höhere LD50-Werte aufweisen als die in älteren Untersuchungen eingesetzten Chargen mit vergleichbarem Diazinongehalt. Dies ist darauf zurückzuführen, daß durch veränderte Produktionsbedingungen und Zugabe von Stabilisatoren die Bildung toxischer Neben- und Abbauprodukte wie TEPP deutlich reduziert wurde. An der Ratte wurden ab 1985 für die orale LD50 Werte um 1000 mg Diazinon/kg KG ermittelt. Bei dermaler Applikation liegt die LD50 bei Ratten und Kaninchen über 2000 mg Diazinon/kg KG (Ciba-Geigy 1994a; WHO 1994). Neurotoxikologische Befunde nach akuter oraler Applikation von Diazinon sind in 5.8.2 beschrieben. 5.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizität Ein Überblick über Untersuchungen mit wiederholter Verabreichung von Diazinon ist in Tabelle 1 zu finden. In Studien an mehreren Spezies wurde die Wirkung verschiedener Dosierungen von Diazinon auf die Cholinesteraseaktivität in Plasma, Serum, Gehirn und den Erythrozyten untersucht. Gemäß den Bewertungskriterien der WHO für Pestizide (WHO 1990) ist die Hemmung der Cholinesterase in Plasma oder Serum nicht als gesundheitsschädigende Wirkung anzusehen. Der NOAEL (s. 5.2.1 und 5.2.2) liegt vor, wenn im Gehirn keine und in den Erythrozyten eine maximal 20%ige Hemmung der Cholinesterase auftritt. Table 1. Untersuchungen mit wiederholter Exposition gegenüber Diazinon Applikation Reinheit Spezies Tierzahl/Gruppe Expositionsdauer Bedingungen Konzentration bzw. Dosisbb Bei verschiedenen Dosierungen wegen unterschiedlichem Futterverbrauch männlicher und weiblicher Tiere ist die Dosis als Mittelwert der Dosierungen beider Geschlechter angegeben. Befundecc Gemäß den Bewertungskriterien der WHO für Pestizide (WHO 1990) ist die Hemmung der Cholinesterase in Plasma oder Serum nicht als gesundheitsschädigende Wirkung anzusehen. Der NOAEL liegt vor, wenn im Gehirn keine und in den Erythrozyten eine maximal 20%ige Hemmung der Cholinesterase auftritt. Literaturdd alle Angaben zitiert nach Ciba-Geigy 1994 a, WHO 1994. inhalativ 97,1% RAI-Ratte 9 ♂, 9 ♀ 3 w, 6 h/d, 5 d/w Kopf-Nasen- Exposition Aerosol D: 30 − 40% < 1 µm; 50% 1–7 µm 0, 151, 245, 559 mg/m3 (nominal) ab 151 mg/m3: Exophthalmus, Diarrhoe; ChEG ↓ ab 245 mg/m3: KG-Zunahme ↓; ChEPl ↓ 559 mg/m3: Speichelfluß, tonisch-klonische Krämpfe innerhalb 2 h nach jeder Exposition; ChEE ↓ Ciba-Geigy 1973 3 w, 6 h/d, 5 d/w; 25 d Nachbeob. 0, 559 mg/m3 (nominal) Nachbeob: keine toxischen Symptome, alle Veränderungen reversibel 88% Tif: RAIf-Ratte 10 ♂, 10 ♀ 3 w, 6 h/d, 5 d/w Kopf-Nasen-Exposition Aerosol D: 0,7–1,4 µm 0; 0,05; 0,46; 1,57; 11,6 mg/m3 NOAEL 0,46 mg/m3 entspr. ca. 0,2 mg/kg KG und Tag ab 0,46 mg/m3: ♀ ChEPl ↓ ab 1,57 mg/m3: ChEPl ↓; ♀ ChEE ↓, ChEG ↓ bei 0,46 und 1,57 mg/m3: ♀ rel. Lungengewicht ↓, als nicht relevant bewertet Ciba-Geigy 1990c oral 99% F344-Ratte 10 ♂, 10 ♀ 13 w im Futter 50–3200 ppm 5–320 mg/kg KG und Tag ab 160 mg: KG ↓ 320 mg: Mortalität ↑ NCI 1976 87,7% Crl: VAF/plus CD (SD)Br-Ratte 15 ♂, 15 ♀ 13 w im Futter 0; 0,5; 5; 250; 2500 ppm 0; 0,03; 0,3; 15; 168 mg/kg KG und Tag NOAEL 0,3 mg/kg KG und Tag ab 0,3 mg: ChES ↓ ab 15 mg: CHEE ↓; ♀ ChEG ↓; zentrilobuläre hepatozelluläre Hypertrophie 168 mg: Hyperaktivität, Überempfindlichkeit gegen Berührung und Lärm; weicher Stuhl; KG-Zunahme ↓; ChEG ↓; ♂ Agressivität; ♀ Leuko-, Retikulozyten ↑; Hb, Hämatokrit ↓; Leber-, Nierengewicht ↑ Ciba-Geigy 1988 a 87% Wistar-Ratte 4 ♂/Expositionszeitraum 7, 14, 28 w Schlundsonde 0; 0,5 mg/kg KG, 2mal/w Futterverbrauch unverändert, nach 28 w: KG-Zunahme ↑ Anthony et al. 1986 Pathologie: nur Leber mikroskopisch und elektronenmikrokopisch untersucht nach 14 w: Vakuolenbildung mit Fettinfiltration nach 28 w: fortschreitende Fettinfiltration, große intrazelluläre Fettglobuli, keine Zellnekrose 87,7% Crl:VAF/plus CD (SD)Br-Ratte 10 ♂, 10 ♀ 99 w im Futter 0; 0,1; 1,5; 125; 250 ppm 0; 005; 0,07; 5,5; 11 mg/kg KG und Tag NOAEL 0,07 mg/kg KG und Tag ab 0,07 mg: ChES ↓ ab 5,5 mg: CHEE, ChEG ↓ 11 mg: KG und Futterverbrauch ↑ Ciba-Geigy 1991a 8 − 10 ♂, 8 − 10 ♀ 52 w im Futter 0; 250 ppm 0; 11 mg/kg KG und Tag Hemmung der ChE (k.w.A.) 8 − 10 ♂, 8 − 10 ♀ 52 w, 4 w Nachbeob. im Futter 0; 0,1; 1,5; 125; 250 ppm 0; 005; 0,07; 5,5; 11 mg/kg KG und Tag nach Nachbeobachtung Hemmung der ChE teilweise reversibel 99% B6C3F1-Maus 10 ♂, 10 ♀ 13 w im Futter 50–3200 ppm 7,5–520 mg/kg KG und Tag ab 120 mg: KG ↓ ab 240 mg: Mortalität 100% NCI 1976 87,7% Beagle-Hund 4 ♂, 4 ♀ 13 w im Futter 0; 0,1; 0,5; 150; 300 ppm 0; 0,003; 0,02; 5,6; 10,9 mg/kg KG und Tag NOAEL 0,02 mg/kg KG und Tag ab 0,02 mg: ♂ ChES ↓ ab 5,6 mg: Erbrechen, KG-Zunahme ↓; Serumprotein, Ca ↓; ChES, ChEE, ChEG ↓ 10,9mg: ♂ Atrophie der Pankreasacini (1/4) Ciba-Geigy 1988b 87,7% Beagle-Hund 4 ♂, 4 ♀ 52 w im Futter 0; 0,1; 0,5; 150; 300 ppm 0; 0,0035; 0,018; 4,6; 8,4 mg/kg KG und Tag NOAEL 0,018 mg/kg KG und Tag ab 0,018 mg: ChES ↓ Ciba-Geigy 1991 b ab 4,6 mg: Futterverbrauch und KG-Zunahme ↓; ChEE, ChEG ↓ 8,4 mg: keine KG-Zunahme, daher Dosisreduktion auf 225 ppm (entspr. ca. 6,3 mg/kg KG und Tag) nach 14 w dermal Albino- Kaninchen 5 ♂, 5 ♀ 3 w 5 d/w semiokklusiv, Suspension in 50% wässrigem PEG 300 0; 1; 5; 100 mg/kg KG und Tag NOAEL 1 mg/kg KG und Tag leichte Erytheme am Applikationsort ab 5 mg: ChES, ChEE, ChEG ↓ 100 mg: ♂ Mortalität 4/5 von d 3–6, Anorexie, Ataxie, faszikuläre Zuckungen, Zittern, Hypotonie, Hypoaktivität, Speichelfluß, Diarrhoe, daher Dosisreduktion auf 50 mg/kg KG und Tag nach 7 d; leichte Hyperkeratose am Applikationsort Ciba-Geigy 1984b 97,1% a Abkürzungen: ChEE, ChEG, ChEPl, ChES: Cholinesteraseaktivitäten in Erythrozyten, Gehirn, Plasma und Serum; D Partikeldurchmesser im Aerosol; entspr. entsrechend; Hb Hämoglobin; PEG Polyethylenglykol b Bei verschiedenen Dosierungen wegen unterschiedlichem Futterverbrauch männlicher und weiblicher Tiere ist die Dosis als Mittelwert der Dosierungen beider Geschlechter angegeben. c Gemäß den Bewertungskriterien der WHO für Pestizide (WHO 1990) ist die Hemmung der Cholinesterase in Plasma oder Serum nicht als gesundheitsschädigende Wirkung anzusehen. Der NOAEL liegt vor, wenn im Gehirn keine und in den Erythrozyten eine maximal 20%ige Hemmung der Cholinesterase auftritt. d alle Angaben zitiert nach Ciba-Geigy 1994 a, WHO 1994. 5.2.1 Inhalative Aufnahme In einer Inhalationsstudie mit subakuter Kopf-Nasen-Exposition von Ratten gegenüber einem Diazinon-Aerosol wurde ein NOAEL von 0,46 mg/m3 entsprechend einer Dosis von 0,2 mg/kg KG und Tag ermittelt. Cholinerge Symptome zeigten sich erst ab 559 mg/m3 (Ciba-Geigy 1973, 1990 c, zitiert nach Ciba-Geigy 1994 a und WHO 1994). 5.2.2 Orale und dermale Aufnahme In Fütterungsstudien an Ratten und Hunden wurden bei 13wöchiger Exposition NOAEL von 0,3 bzw. 0,02 mg/kg KG und Tag ermittelt (Ciba-Geigy 1988 a, b, zitiert nach Ciba-Geigy 1994 a). Bei Verfütterung von Diazinon an Ratten über 99 Wochen sowie an Hunde über 52 Wochen ergaben sich NOAEL von 0,07 bzw. 0,018 mg/kg KG und Tag (Ciba-Geigy 1991 a, b, zitiert nach Ciba-Geigy 1994 a). Bei dermaler 3wöchiger Exposition von Kaninchen lag der NOAEL bei 1 mg/kg KG und Tag (Ciba-Geigy 1984 b, zitiert nach Ciba-Geigy 1994 a). Hunde erwiesen sich mit einem NOAEL von 0,02 mg/kg KG und Tag bei einjähriger oraler Exposition demnach als die empfindlichste Spezies. Außer der Cholinesterasehemmung traten bei 13wöchiger Exposition von Ratten über das Futter ab 15 mg/kg KG und Tag zentrilobuläre hepatozelluläre Hypertrophien und bei 168 mg/kg KG und Tag erhöhte Leber- und Nierengewichte auf (Ciba-Geigy 1988 a, zitiert nach Ciba-Geigy 1994 a; WHO 1994). Nach Schlundsondierung von nur 0,5 mg/kg KG 2mal wöchentlich wurde bei mikroskopischen Untersuchungen der Leber ab 14 Wochen eine mit der Expositionsdauer fortschreitende Lipidakkumulation beobachtet. Gleichzeitig war die Körpergewichtszunahme nach 28 Wochen signifikant erhöht. Als mögliche Mechanismen wurden Störungen des Lipidstoffwechsels oder der Lipidspeicherung diskutiert (Anthony et al. 1986). Bei Verfütterung von Diazinon in höherer Dosierung während einer Kanzerogenitätsstudie (s. Tabelle 2) wurden jedoch keine entsprechenden Leberveränderungen beschrieben (NCI 1976). Table 2. Untersuchungen zur kanzerogenen Wirkung von Diazinon Autor: NCI 1976 Stoff: Diazinon (Reinheit 98%) Spezies: F344-Ratte, 50 ♂ und 50 ♀/Dosisgruppe, 25 ♂ und 25 ♀/Kontrollgruppe Applikation: 0, 400, 800 mg/kg im Futter Dosis: 0, 20–40, 40–80 mg/kg KG und Tagaa berechnet auf der Grundlage eines Futterverbrauches von 10 bzw. 20 g/Tag und eines KG von 0,1 bzw. 0,4 kg für junge bzw. alte Tiere Dauer: 103 Wo, 2 Wo Nachbeobachtung Toxizität: KG o. B., Mortalität: ♂ bei niedriger Dosis signifikant ↓, ♀ o. B.; Anzeichen von Hyperaktivität: ♂ beide Dosen, ♀ hohe Dosis; beschleunigte Atmung: alle Dosisgruppen; ♀: Aufgedunsenheit, vaginale Blutungen und Ausfluß beide Dosen; Urinverfärbung hohe Dosis Bemerkungen: MTD wurde nicht erreicht Tumoren: Kontrolle historische Kontrolle niedrige Dosis hohe Dosis Lymphome oder Leukämien ♂ 5/25 (20%) im Mittel 16,9%; bis zu 54%bb Werte aus Tarrone et al. 1981 25/50 (50%) 12/50 (24%) Endometrium, Stromapolypen ♀ 2/23 (9%) im Mittel 14,9%; bis zu 38%bb Werte aus Tarrone et al. 1981 8/43 (19%) 11/49 (22%) Autor: NCI 1976 Stoff: Diazinon (Reinheit 98%) Spezies: B6C3F1-Maus, 50 ♂ und 50 ♀/Dosisgruppe, 25 ♂ und 25♀/Kontrollgruppe Applikation: 0, 100, 200 mg/kg Futter Dosis: 0, 15, 30 mg/kg KG und Tagcc berechnet auf der Grundlage eines Futterverbrauches von 3 g/Tag und eines KG von 0,02 kg Dauer: 103 Wo, 2 Wo Nachbeobachtung Toxizität: KG o. B.; Mortalität dosisabhängig ↓; Hyperaktivität Bemerkungen: MTD wurde nicht erreicht Tumoren: Kontrolle historische Kontrolle niedrige Dosis hohe Dosis Hepatozelluläre Karzinome ♂ 4/21 (19%) im Mittel 32,1%; bis zu 58%bb Werte aus Tarrone et al. 1981 20/46 (43%) 10/48 (21%) Autor: Ciba-Geigy 1991 a, zitiert nach Ciba-Geigy 1994 und WHO 1994 Stoff: Diazinon (Reinheit 87,7%; technischer Grad, Stabilisator epoxidiertes Sojaöl) Spezies: Sprague-Dawley-Ratte, 30–40 Tiere/Gruppe Applikation: 0; 0,1; 1,5; 125; 250mg Diazinon/kg Futter; Vehikelkontrolle 26,5 mg epoxidiertes Sojaöl/kg Futter; Kontrolle unbehandelte Tiere Dosis: ♂ 0; 0,004; 0,06; 5; 10 mg Diazinon/kg KG und Tag; ♀ 0; 0,005; 0,07; 6; 12 mg Diazinon/kg KG und Tag Dauer: Zwischentötung nach 52 Wo. Exposition: 8–10 Tiere je Geschlecht und Gruppe Zwischentötung nach 52 Wo. Exposition und 4 Wochen Nachbeobachtung: 9–10 Tiere je Geschlecht in Kontrollgruppen und höchster Dosisgruppe 98–99 Wo. Exposition: 10–20 Tiere je Geschlecht und Gruppe Toxizität: Futteraufnahme und KG signifikant ↑: ♂ ab 0,004 mg/kg KG, ♀ ab 6 mg/ kg KG, ♀ der Vehikelkontrolle; ab 5 mg/kg KG Cholinesteraseaktivität ↓ in Erythrozyten und Gehirn Bemerkungen: KG ↑ wegen ↑ Palatabilität des Futters durch Sojaölgehalt bei Vehikelkontrolle und exponierten Tieren; ♂ 0,004-mg/kg-Gruppe: Mortalität 14/ 20 nicht behandlungsbedingt durch Nephropathien und Hypophysenadenome, Beendigung der Studie nach 98–99 Wo; MTD nicht erreicht; nur 10–20 Tiere/Gruppe über langen Zeitraum exponiert Tumoren Makroskopisch und histopathologisch o. B. (k. w. A.) a berechnet auf der Grundlage eines Futterverbrauches von 10 bzw. 20 g/Tag und eines KG von 0,1 bzw. 0,4 kg für junge bzw. alte Tiere b Werte aus Tarrone et al. 1981 c berechnet auf der Grundlage eines Futterverbrauches von 3 g/Tag und eines KG von 0,02 kg 5.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute Weder an der Haut nach 4stündiger semiokklusiver Applikation noch am Auge zeigte Diazinon eine reizende Wirkung (Stillmeadow 1989 a, b, zitiert nach Ciba-Geigy 1994 a und WHO 1994). 5.4 Allergene Wirkung Im Draize-Test führte eine 10%ige Lösung von Diazinon (k. A. zur Reinheit) in Ethanol nach epikutaner Induktionsbehandlung (10mal in 22 Tagen) und einer Auslösebehandlung nach weiteren 14 Tagen zu keiner Sensibilisierung von Hartley-Albino-Meerschweinchen (k.w.A.) (Stillmeadow 1989 c, zitiert nach Ciba-Geigy 1994 a und WHO 1994). Im Maximierungstest nach Magnusson und Kligman erfolgte die Induktion bei Hartley-Albino-Meerschweinchen durch epikutane Behandlung mit einer 25%igen wäßrigen Zubereitung von technischem Diazinon (k. A. zur Reinheit). Nach der epikutanen Auslösebehandlung mit 0,5 bzw. 0,05%igen Diazinonzubereitungen wiesen 100% bzw. 30% der Tiere Sensibilisierungsreaktionen auf (Matsushita et al. 1985). Da keine Angaben zur Reinheit der eingesetzten Diazinonprobe vorliegen und in der Regel in technischem Diazinon weitere Stoffe enthalten sind, ist diese Untersuchung für die Bewertung der sensibilisierend" @default.
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