FRINK Linked Data Fragments server

Matches in SemOpenAlex for { <https://semopenalex.org/work/W4206451036> ?p ?o ?g. }

• W4206451036 endingPage "55" @default.
• W4206451036 startingPage "1" @default.
• W4206451036 abstract "Free Access Stickstoffdioxid [MAK Value Documentation in German language, 2003] 2003. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb1010244d0037 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 37. Lieferung, Ausgabe 2003 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter Wirkungsmechanismus Toxikokinetik und Metabolismus Erfahrungen beim Menschen Einmalige Exposition Wiederholte Exposition Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Genotoxizität Kanzerogenität Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen Akute Toxizität Subakute, subchronische und chronische Toxizität Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Fertilität Entwicklungstoxizität Genotoxizität In vitro In vivo Kanzerogenität Bewertung MAK-Wert - Spitzenbegrenzung - Hautresorption - Sensibilisierende Wirkung - Krebserzeugende Wirkung (2003) Kategorie 3 B Fruchtschädigende Wirkung Keimzellmutagene Wirkung - Synonyma - Chemische Bezeichnung Stickstoffdioxid CAS-Nr. 10102-44-0 Formel NO2 Molmasse 46,01 Schmelzpunkt −11,2°C Siedepunkt 21,2°C Dichte bei 20°C 1,45 g/cm3 rel. Gasdichte 1,59 Dampfdruck bei 20°C 960 hPa log Pow - 0,58 1 ml/m3 (ppm) ≙ 1,88 mg/m3 1 mg/m3 ≙ 0,53 ml/m3 (ppm) Der bisherige MAK-Wert für Stickstoffdioxid (NO2) von 5 ml/m3 wurde 1958 in Anlehnung an den amerikanischen TLV-Wert festgesetzt. Die vorliegende Begründung basiert insbesondere auf einem IPCS-Bericht der WHO 1997 sowie der bewertungsrelevanten älteren und neuen Literatur. 1 Allgemeiner Wirkungscharakter NO2 gelangt über die Nase und den oberen Respirationstrakt in die terminalen Atemwege ; hierbei bilden sich salpetrige Säure, Salpetersäure und Stickstoffmonoxid (NO), die zu irritativen Effekten führen können. Von größerer Bedeutung sind allerdings die Gewebeschädigungen in den terminalen Atemwegen, die durch Radikalreaktionen von NO2 mit Bestandteilen der alveolären Flüssigkeit und der Epithelzellen hervorgerufen werden. Dort treten Schädigungen von Typ-I-Pneumozyten und Zilien-tragenden Epithelzellen auf, die durch weniger sensitive Zellen wie Typ-II-Pneumozyten und Clara-Zellen ersetzt werden. Auch werden Entzündungserscheinungen beobachtet. Nach langfristiger Exposition kommt es zu Emphysem-ähnlichen Veränderungen. In Studien an gesunden Probanden mit kurzfristigen Expositionen werden bei NO2-Konzentrationen ab 0,6 ml/m3 inkonsistente Hinweise auf Entzündungserscheinungen und verringerte virale Abwehrfähigkeit erhalten. Ab 1,5 ml/m3 ist eine erhöhte bronchiale Reaktivität zu erkennen. Lungenfunktionsänderungen (erhöhter Atemwegswiderstand) zeigen sich ab 2,0 ml/m3. Expositionen gegen 25 bis 75 ml/m3 führen zu Bronchitis oder Bronchopneumonie, 50 bis 100 ml/m3 zu reversibler Bronchiolitis und fokaler Pneumonitis, 150 bis 200 ml/m3 zu letaler Bronchiolitis fibrosa obliterans und mehr als 300 ml NO2/m3 zu letalem Lungenödem und Asphyxie (aufgrund von Sauerstoffmangel, bedingt durch Methämoglobinämie). In tierexperimentellen Studien führt die chronische kontinuierliche Exposition (23 bis 24 Stunden pro Tag) gegen NO2-Konzentrationen von bzw. über 5 ml NO2/m3 zu Emphysemen, wie sie auch in der menschlichen Lunge beobachtet werden. Bei Ratten sind nach 27-monatiger kontinuierlicher Exposition gegen 0,04 ml NO2/m3 Hinweise auf Lipidperoxidation und ab 0,4 ml NO2/m3 histopathologische Effekte auf die Lungen zu verzeichnen. Eine erhöhte Empfindlichkeit von Mäusen gegen bakterielle und virale Lungeninfektionen wird ab 0,2 bzw. 0,3 ml NO2/m3 beobachtet. In vitro wirkt NO2 eindeutig mutagen und klastogen. In vivo ergeben sich aus einer nur eingeschränkt bewertbaren Untersuchung an der Rattenlunge Hinweise auf genotoxische Effekte. Valide Langzeituntersuchungen zur Kanzerogenität liegen nicht vor. Aus Initiations/ Promotionsexperimenten und einem Kurzzeittest an der Mäusenlunge wurden Hinweise auf eine promovierende bzw. kanzerogene Wirkung von NO2 bei Konzentrationen von 4 bis 10 ml NO2/m3 erhalten. Es liegen keine validen Untersuchungen zur entwicklungstoxischen Wirkung von NO2 vor. Die durchgeführten nur sehr eingeschränkt bewertbaren Studien deuten auf entwicklungstoxische Effekte noch im Bereich von 0,5 ml NO2/m3 hin und bedürfen der Überprüfung. 2 Wirkungsmechanismus NO2 ist ein Reizgas. In Wasser hydrolysiert NO2 langsam zu Salpetersäure und salpetriger Säure, die beide reizend bis ätzend wirken, sowie zu NO (Elsayed 1994; WHO 1997). NO2 ist ein mittelstarkes Oxidationsmittel und ein ungeladenes, stabiles freies Radikal, das auf verschiedenen Wegen reagieren kann (Kirsch et al. 2002): Abspaltung von Wasserstoff aus organischen Molekülen unter Bildung von salpetriger Säure und einem Molekülradikal (•NO2 + R-H→HONO + R•). Diese Reaktion ist irreversibel. Bei ungesättigten Fettsäuren erfolgt die Abspaltung des Wasserstoffs aus der Allylposition (-HC=CH-CH•-). Die entstehenden Alkenyl-Radikale entfalten toxische Wirkungen, denn sie reagieren mit molekularem Sauerstoff weiter, bilden Peroxyl-Radikale, und diese zersetzen Lipide, indem sie die Kettenreaktionen der Lipidperoxidation auslösen (s.u.). Addition an Doppelbindungen organischer Moleküle (•NO2 + -HC=CH-CH2- ⇌ -(NO2)HC-•CH-CH2-) in reversibler Reaktion in Konkurrenz mit der Abspaltung von Wasserstoff (s.o.). Elektron-Transfer von organischen Molekülen auf •NO2. Bei dieser Reaktion entstehen ein Nitrit-Ion, das Radikal des Biomoleküls sowie ein Proton. Diese Reaktion ist ebenso zerstörerisch wie die unter 1) beschriebene, da sich das Biomolekül-Radikal mit molekularem Sauerstoff zum Peroxyl-Radikal umsetzt und als solches oxidierende Kettenreaktionen starten kann. •NO2 selbst ist zwar von nur mäßiger Oxidationskraft, dennoch gibt es eine unübersehbare Vielzahl von Biomolekülen, die mittels Elektron-Transfer verändert werden. So kann z. B. •NO2 Thiolate oxidieren. Rekombination mit einem weiteren Radikal. Sowohl das Stickstoff- als auch eines der Sauerstoffatome des NO2 können die kovalente Bindung ausbilden. Folglich entstehen Nitroverbindungen und Alkylnitrite. Die relativen Anteile der beiden Reaktionsprodukte werden durch die Spindichte des ungepaarten Elektrons am Stickstoff (50%) und den beiden Sauerstoffatomen (je 25%) des •NO2-Moleküls bestimmt. Die pathobiologische Bedeutung der Alkylnitrite beruht auf ihrer starken Nitrosierungskraft gegenüber Aminen des Organismus (s.u.), z.B. unter Bildung von 3-Nitrotyrosin. Nitrierte Biomoleküle sind unphysiologisch und unterliegen daher dem beschleunigten Abbau. Dies trifft insbesondere für Proteine mit Nitrotyrosin-Resten zu. Sofern ein gegen •NO2 exponierter Organismus mit polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen vorbelastet wurde, können sich die entsprechenden (häufig kanzerogenen) Nitroaromaten (s.u.) bilden. Ein biologisch bedeutsamer Sonderfall einer Radikal-Rekombination ist die Verknüpfung von •NO2 mit dem •NO-Radikal (das z.B. in entzündetem Gewebe entsteht) unter Bildung von N2O3. Letzteres ist ein stark nitrosierendes Oxid. Es reagiert mit sekundären Aminen des Organismus zu (kanzerogenen) Nitrosaminen (s.u.), wandelt terminale Aminogruppen von Peptiden in mutagene Diazopeptid-Gruppen um und spaltet Aminogruppen von DNA-Basen ab, so dass es zu Transitionsmutationen kommt (z.B. GC → AT bei der Desaminierung von Cytosin zu Uracil; weitere Desaminierungen: Adenin → Hypoxanthin; Guanin → Xanthin) (Halliwell 1999). Dieselben Desaminierungen in DNA, gefolgt von Mutationen, können auch durch N2O4, dem Rekombinationsprodukt des •NO2 mit sich selbst, ausgelöst werden. Biologisch folgenreich ist auch die Kombination mit dem Superoxidradikal (O2•); es entsteht das stark oxidierende Peroxynitrat (O2NOO−), das NADH, aromatische Verbindungen und selbst Cl− und Br− oxidativ angreift. Es besteht die Möglichkeit, dass •NO2 in gewissem Umfang in den Stoffwechsel des •NO einmündet, indem es in der Bilanz zu Nitrat und •NO disproportioniert: •NO ist ein hoch aktives Signalmolekül, das komplexe zellbiologische Prozesse dadurch beeinflusst, dass es Gene reguliert (Kröncke et al. 2001) und die Aktivität zahlreicher Protein-Kinasen moduliert (Park et al. 2000; Schindler und Bogdan 2001). Zu den von • NO gesteuerten komplexen Prozessen zählen z.B. Entzündung, Stress, Apoptose, Nekrose. Auch reagiert •NO mit Hämoglobin und bildet Methämoglobin (MetHb) (Kim et al. 2001). Aufgrund der genannten Reaktionen ist •NO2 als ausgeprägt toxisch anzusehen. Die Peroxidation von Membranlipiden ist ein integraler Teil der Zellschädigung und toxischer Prozesse. Sie führt u.a. zur Veränderung der Phospholipid-Zusammensetzung, wodurch die Membranfluidität verändert wird. Der gesunde Organismus verfügt indes über Antioxidantien, die •NO2 und seine reaktiven Intermediate (N2O3, N2O4, RONO) abzufangen vermögen. Auch die Umkehr der Erst-Radikalreaktion, die ein Biomolekül eingeht, durch Antioxidantien ist möglich; dabei kann die intakte (Bio-) Molekülstruktur wiederhergestellt werden (Kirsch et al. 2002). Als Antioxidantien sind in erster Linie zu nennen: Ascorbinsäure, Glutathion bzw. dessen Thiolat-Anion, Vitamin E (α-Tocopherol), γ-Tocopherol, β-Carotin u.a.. Von einer Arbeitsgruppe wurden die Lipidperoxidation und die Aktivitäten antioxidativer Enzyme in der Lunge von Ratten nach akuter, subchronischer und chronischer NO2-Exposition untersucht. Während der ersten zwei Tage der NO2-Exposition (0,04; 0,4; 4 ml/m3) zeigte sich (bei 0,4 und 4 ml/m3) vorübergehend eine Verringerung der Ethan-Exhalation, einem Maß für Lipidperoxidation. Diesen Rückgang führten die Autoren auf die Aktivität der Antioxidantien zurück. Anschließend war, abhängig von der Expositionskonzentration, ein steiler Anstieg zu beobachten und, nach einem Maximum nach etwa 7 Tagen, ein erneuter steiler Abfall der Ethan-Exhalation. Die Autoren sahen einen Zusammenhang mit einer anfänglichen Schädigung von Typ-I-Zellen (bis Tag 1), dem Einsetzen des Reparaturprozesses und der Proliferation von Typ-II-Zellen (bis zum Maximum) und einer anschließenden Verringerung der Proliferation von Typ-II-Zellen. Nach etwa 4 Wochen wird mit zunehmender Expositionsdauer erneut ein langsamer Anstieg der Ethanexhalation – parallel zum Anstieg in der Kontrollgruppe – verzeichnet (Sagai und Ichinose 1987). Dies deutet auf eine mit zunehmendem Alter verringerte antioxidative Kapazität der Tiere hin. Eine erhöhte Zellproliferation war insbesondere im bronchiolären Epithel männlicher Sprague-Dawley-Ratten nach 3-tägiger Exposition gegen 5, 10 oder 20 ml NO2/m3 Luft zu beobachten. Nach 25-tägiger Exposition war bei 5 ml NO2/m3 nur mehr eine sehr geringe Proliferationsrate, bei 10 und 20 ml/m3 weiterhin eine deutliche Proliferation zu verzeichnen (Barth und Müller 1999). In einer nachfolgenden Studie der selben Arbeitsgruppe wurde eine erhöhte Proliferation epithelialer Zellen der Bronchiolen bereits nach 1-stündiger Exposition der Tiere gegen 0,8 ml NO2/m3 festgestellt. Eine Proliferation epithelialer Zellen der Bronchien bzw. Typ-II-Zellen wurde erst nach 1- bzw. 5-stündiger Exposition der Tiere gegen 5 ml NO2/m3 beobachtet (Barth et al. 1994). Auch werden Effekte auf die Immunabwehr der Lunge beobachtet, und es kommt zu Entzündungserscheinungen mit dem Auftreten aktivierter Makrophagen im alveolären Flüssigkeitsfilm, die damit den oxidativen Stress verstärken. Durch NO2 wird des weiteren die Kollagen-Synthese in der Lunge induziert. Nach langfristiger Exposition kommt es durch Bildung von Kollagen zu einer Verdickung der alveolären Kapillarmembran und zu Emphysem-ähnlichen Veränderungen (Blomberg 2000). Durch die Reaktivität von NO2 ist die Möglichkeit der Reaktionen und der Entstehung von NO2-Produkten in der lebenden Zelle groß, und es ist kaum möglich, die vielfältigen Reaktionsprodukte bzw. die beteiligten Mechanismen nachzuweisen. Bildung von Nitrosaminen Sowohl NO als auch NO2 können in wässriger Lösung mit Aminen unter Bildung von Nitrosaminen und Nitraminen reagieren (Challis und Shuker 1982). Nitrosierungsreaktionen können auch in der Luft, in Abgasen, auf Oberflächen von Staubpartikeln, auf Filtern und auf Wandoberflächen stattfinden (Pitts et al. 1978; Tokiwa et al. 1983). Auch bei Tieren ist die Bildung von Nitrosaminen nach Verabreichung von Aminoverbindungen und inhalativer Exposition gegen NO2 gezeigt worden, während nach der Exposition gegen NO keine Nitrosaminbildung beobachtet wurde (Uozumi et al. 1982). So konnte bei Ratten und Kaninchen nach oraler Verabreichung von Aminopyrin und einer einstündigen inhalativen Exposition gegen 25 bis 100 ml NO2/m3 eine dosisabhängige Bildung von N-Nitrosodimethylamin nachgewiesen werden (Uozumi et al. 1982). Bei Mäusen, denen i.v. oder oral 2 mg Morpholin pro Tier verabreicht wurden, und die 2 Stunden gegen 45 ml NO2/m3 exponiert wurden, wurde die Bildung von N-Nitrosomorpholin beobachtet (Norkus et al. 1984). Nach oraler Verabreichung von Dimethylamin an Mäuse und einer anschließenden 4-stündigen Exposition gegen 0,04 bis 44,5 ml NO2/m3 wurde insbesondere ab 10 ml NO2/m3 eine Zunahme der Dimethylnitrosamin-Bildung beobachtet (Iqbal et al. 1981). Auf der Haut von Mäusen ließ sich nach 4-stündiger Exposition gegen 50 ml NO2/m3 und der Pinselung mit 25 mg Morpholin pro Tier 20 Stunden später kein N-Nitrosomorpholin nachweisen. Wurden dagegen Mäuse, die bereits mit Morpholin bepinselt waren, 30 Minuten gegen 55 ml NO2/m3 exponiert, fand man 19 nmol vermutlich durch direkte Nitrosierung entstandenes N-Nitrosomorpholin pro Tier (Mirvish et al. 1988). Bildung von Nitroaromaten Auch die Bildung von genotoxischem Nitropyren aus NO2 und Pyren, einem polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoff, ist nachgewiesen worden. So zeigten sich Nitropyrene im Urin von Mäusen, die zunächst 3 Tage lang 5, 10 oder 20 ml NO2/m3 ausgesetzt waren, dann 10 bis 20 mg Pyren/kg KG injiziert bekamen und anschließend für weitere 24 Stunden gegen NO2 exponiert wurden (Kanoh et al. 1987, 1990). Veränderungen neuroendokriner (APUD) Zellen Die Exposition gegen NO2 verändert bei Versuchstieren Zahl und Funktion neuroendokriner Lungenzellen (auch „APUD-Zellen” genannt von „amine precursor uptake and decarboxylation”). Diese Zellen sind an der pulmonalen Blutdruckregulierung beteiligt, in dem sie vasoaktive Substanzen sezernieren (Witschi 1988). Die quantitative Identifizierung dieser Zellen erfordert den Einsatz spezieller Methoden wie der Fluoreszenztechniken oder der Silberfärbung (Palisano und Kleinerman 1980; Pan et al. 2000). Neuroendokrine Zellen sind z.B. bei Hamstern und Ratten in der Wand von Bronchiolen, Bronchien und der Trachea nachgewiesen worden; das selbe gilt für die sogenannten neuroendokrinen Körperchen (NEB) (Kleinerman et al. 1981; Palisano und Kleinerman 1980). So reagierten Ratten auf eine 29-tägige annähernd kontinuierliche Exposition gegen 30 ml NO2/m3 mit einer zweifachen Erhöhung der trachealen neuroendokrinen Zellen (Kleinerman et al. 1981). Bei Syrischen Goldhamstern wurde unter den gleichen Expositionsbedingungen eine Abnahme dieser Zellen beobachtet (Palisano und Kleinerman 1980). Auch andere Reizgase und Lungenschadstoffe können insbesondere bei oxidativem Stress die Zahl der neuroendokrinen Zellen verändern. So traten bei Hamstern, die mit Diethylnitrosamin oder anderen Nitrosaminen behandelt wurden, eine anhaltende Hyperplasie neuroendokriner Zellen in den Bronchiolen auf. Nach längerer Exposition stellten sich Zeichen der Zellmetaplasie ein (Reznick-Schuller 1976, 1977a, b). Neuroendokrine Lungentumoren wurden bei Hamstern nach inhalativer Nitrosamin-Exposition unter hyperoxischen Bedingungen nachgewiesen (Schuller et al. 1990). Rhesus-Affen entwickelten bei Exposition gegen Ozon ausgeprägte Herde neuroendokriner Zellen (Castleman et al. 1980). Es wurde diskutiert, dass es für die Entwicklung neuroendokriner Lungentumoren wie sie z.B. beim Hamster nach inhalativer Nitrosamin-Exposition unter hyperoxischen Bedingungen induziert wurden (Schuller et al. 1990) sowohl der Anwesenheit kanzerogener Substanzen als auch einer Imbalance des Sauerstoffgleichgewichtes bedarf. Die Bedeutung von NO2 und Ozon könnte demnach darin liegen, dass sie dazu beitragen, in der Lunge Bedingungen zu schaffen, die neuroendokrine Zellen zur Proliferation stimulieren (Witschi 1988). Beim kleinzelligen Bronchialkarzinom des Menschen, das etwa 15 bis 20% der Lungentumoren ausmacht, kommen neuroendokrine Zellen besonders häufig vor, so dass ihr Nachweis als diagnostisches Kriterium herangezogen wird (Sattler und Salgia 2003; Wistuba et al. 2001). Ob diese Zellen direkt am Tumorgeschehen beteiligt sind, ist allerdings beim Versuchtier nicht bekannt. 3 Toxikokinetik und Metabolismus NO2 ist ein rotbraunes Gas, das mit dem farblosen Distickstofftetroxid (N2O4) im Gleichgewicht steht. Bei 25°C besteht die Mischung zu 25%, bei 37°C zu 30% aus NO2. Bei stärkerer Verdünnung, z.B. mit Luft, wird der Anteil an NO2 größer. NO2 dringt aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit tief in die Lunge ein. Zielorgane sind damit die terminalen Atemwege (Kirsch et al. 2002). In Wasser reagiert NO2 nur langsam zu Salpetersäure oder salpetriger Säure, die beide reizend bis ätzend wirken (Mücke und Wagner 1998). Aus einer Studie mit radioaktiv markiertem NO2 an Affen wurde geschlossen, dass auch im Respirationstrakt Salpetersäure und salpetrige Säure gebildet werden. Die Säuren oder ihre Salze wurden in Blut und Urin nachgewiesen. Experimentelle Studien ergaben auch, dass NO2 oder seine Produkte über eine längere Dauer in der Lunge verbleiben können (WHO 1997). NO2 wird beim Menschen bei normaler Atmung zu 80 bis 90% und bei maximaler Atmung zu mehr als 90% über den Respirationstrakt aufgenommen. Dosimetrische Modellrechnungen ergaben, dass NO2 hauptsächlich im unteren Respirationstrakt resorbiert wird, wobei sich NO2 besonders im Verbindungsraum zwischen den luftleitenden und respiratorischen Atemwegen (Lungenazinus) anreichert, in dem auch die morphologischen Veränderungen zu beobachten sind (WHO 1997). 4 Erfahrungen beim Menschen NO2 hat einen stechenden Geruch. Je nach Untersuchungsbedingungen liegt die Wahrnehmungsschwelle bei 0,1 bis 0,2 ml NO2/m3 (Feldman 1974; Shalamberidze 1967). Bei langsam zunehmender (einschleichender) Konzentrationserhöhung erfolgt bis zu wesentlich höheren Konzentrationen keine Geruchswahrnehmung (Henschler et al. 1960), so dass dann die Warnwirkung des Gases gering ist. Hintergrundbelastung Hauptquelle für atmosphärisches NO2 ist die Verbrennung fossiler Brennstoffe für Heizung, Kraftanlagen und Verkehr. NO2-Konzentrationen in Städten sind abhängig von der Tages- und Jahreszeit, meterologischen Bedingungen und menschlichen Aktivitäten. Normalerweise treten morgens und nachmittags zu den Stoßzeiten des Verkehrs Spitzenkonzentrationen auf. Da NO2-Konzentrationen in Innenräumen aber bedeutend höher als die Umwelt-Konzentrationen liegen können, trägt die Exposition in Innenräumen, insbesondere durch Gasöfen und -herde, hauptsächlich zur individuellen NO2-Exposition bei. Konzentrationen hierbei können im 24-Stunden-Mittel 0,5 ml NO2/m3 mit Spitzenkonzentrationen von bis zu 1 ml/m3 erreichen (Blomberg 2000). 4.1 Einmalige Exposition Probandenstudien In Studien an gesunden Probanden(Tabelle 1) waren nach kurzfristiger Exposition (maximal 4 Stunden) bei NO2-Konzentrationen in der Atemluft von 0,1 bis etwa 2 ml/m3 in den meisten Untersuchungen keine Effekte auf die Lungenfunktion zu verzeichnen. Zwar wurden in einzelnen Studien Effekte auf die Lungenfunktion auch bei niedrigeren Konzentrationen beschrieben (Bylin et al. 1985; Kulle 1982), allerdings zeigten sich erst ab 2 ml NO2/m3 und darüber bei mehreren Studien Hinweise auf einen erhöhten Atemwegswiderstand (Beil und Ulmer 1976; Blomberg et al. 1999; von Nieding und Wagner 1975; von Nieding et al. 1970; Stresemann und von Nieding 1970). Hinweise auf erhöhte bronchiale Reaktivität wurden ab NO2-Konzentrationen von 1,5 ml/m3 erhalten (Frampton et al. 1989b, 1991; Mohsenin 1987, 1988). Table 1. Kontrollierte Studien mit inhalativer NO2-Exposition an gesunden Probanden Probanden Dauer der körperl. Tätigkeit (min) Expositionsdauer (min) Expositionskonzentration (ml/m3) Untersuchte Parameter, Befunde Literatur 15♂ - 60 0,1 Lungenfunktion, bronchiale Reaktivität (METH): keine Effekte Hazucha et al. 1982, 1983 20♂ , 20♀ - 60 0,1 Lungenfunktion, bronchiale Reaktivität (CARB):keine sign. Veränderungen (variable Effekte bei bronchialer Reaktivität) Ahmed et al. 1982 4♂, 6♀ - 60 0,12 Lungenfunktion: keine Effekte Koenig et al. 1985 7♂ 4×15 120 0,15 Lungenfunktion: keine Effekte Kagawa 1983 10 (♂+♀) 10 40 0,12; 0,18 Lungenfunktion: keine Effekte Koenig et al. 1987 19♂ (15♂ Kontrollen) - 120 0,2 Blutuntersuchung: GSH sign. erhöht (keine sign. Veränderung: Glutathion-Reduktase, 2,3-Diphosphoglyzerat, Methämoglobin, Vitamin E, Complement C3, IgA) Chaney et al. 1981 9♂ 26 30 0,18; 0,30 Lungenfunktion: keine Effekte Kim et al. 1991 5♂, 7♀ 2×15 60 0,3 Lungenfunktion: keine Effekte Koenig et al. 1988 7 (k.w.A.) 4×10 60 0,3 Lungenfunktion, bronchiale Reaktivität (METH):keine Effekte Vagaggini et al. 1994 5♂, 3♀ - 20 0,12; 0,24; 0,48 Lungenfunktion: Atemwegswiderstand bei 0,24 ml/m3 erhöht, bei 0,48 ml/m3 verringert; bronchiale Reaktivität (HIST):keine Effekte Bylin et al. 1985 10♂ (3 R) 4×15 120 0,5 Lungenfunktion:einzelne Effekte (quasistatische Compliance sign. verringert, „closing volume” sign. erhöht) Kerr et al. 1979; Kulle 1982 10♂ 2×15 240 0,5 Lungenfunktion:keine Effekte Stacy et al. 1983 20♂ , 20♀ 60 60 0,6 Lungenfunktion:keine Effekte (bei O3-Exposition sign. Effekte) Adams et al. 1987 21♀ 4×15 120 0,6 Lungenfunktion, bronchiale Reaktivität (METH):keine sign. Effekte Hazucha et al. 1994 8♂, 8♀ 3×20 120 0,6 Lungenfunktion:keine statistisch sign. Effekte Drechsler-Parks et al. 1987 je 5♂ 1×15, 1×30, 4×15 je 120 0,62 Lungenfunktion:keine Effekte Folinsbee et al. 1978 5 (k.w.A.) „intermittierend” 4 Tage à 120 0,6 Blutuntersuchung, BAL: keine bedeutenden Effekte auf Phenotyp der Lymphozyten in Blut und BAL; leicht (sign.) erhöhtes Verhältnis an NK-Zellen Rubinstein et al. 1990b 7♂, 2♀ 6×10 180 0,6 Lungenfunktion, bronchiale Reaktivität( CARB): keine Effekte; BAL: bei 4/9 Probanden verringerte Inaktivierung von Influenza-Viren in vitro (nicht sign.) sowie erhöhte IL-1-Produktion; bei den anderen 5/9 Probanden IL-1 verringert, Antiprotease α-2-Makroglobulin erhöht (BAL 3,5 h nach Exposition gewonnen); keine Veränderungen bei Makrophagen, Lymphozyten, Neutrophilen, Protein, Albumin Frampton et al. 1989a, 1989b, 1991 9♀, 12♂ 6×10 180 0,6; 1,5 Lungenfunktion: keine Effekte; Blutuntersuchung: ab 0,6 ml/m3: Hämatokrit, Lymphozytenzahl erniedrigt, Verhältnis T-Helferzellen zu T-Suppressorzellen erhöht (♂) bzw. erniedrigt (♀); BAL: ab 0,6 ml/m3: Verhältnis T-Helferzellen zu T-Suppressorzellen erhöht (♂) bzw. erniedrigt (♀), 1,5 ml/m3: Zahl polymorphkerniger Leukozyten erhöht (♂); Hinweis auf leichte Entzündung. Es ist keine Berechnung der statistischen Signifikanz der Befunde angegeben Frampton et al. 2002 16♂ 4×15 120 1,0 Lungenfunktion: keine relevanten Effekte (marginale Verringerung der FVC) Hackney et al. 1978 10♂ 5–6×15 150–180 1,0; 2,0 Blutuntersuchung:ab 1 ml/m3: Acetylcholinesterase-Aktivität (Erythrozytenmembran) verringert; Hämoglobin, Hämatokrit leicht verringert; 2 ml/m3: Glukose-6-Phosphatde-hydrogenase erhöht Posin et al. 1978 5♀, 3♂ 6×15 180 1,0 Lungenfunktion, Symptome, Bronchoskopie: keine Veränderungen; BAL: Thromboxan B2 leicht erhöht Jörres et al. 1995 11♂, 4♀ 6×10 180 mit 3×15 min Peaks 0,05+ 2,0 Peaks Lungenfunktion, bronchiale Reaktivität( CARB), BAL: keine Effekte Frampton et al. 1989a, 1989b, 1991; Johnson et al. 1990b 12♂, 3♀ 6×10 180 1,5 Lungenfunktion, BAL:keine Effekte; bronchiale Reaktivität (CARB): erhöht Frampton et al. 1989b, 1991; Johnson et al. 1990b 8♂ - 6 Tage à 20 1,5 BAL: zytotoxische Supressor-T-Zellen verringert (Verhältnis T-Helferzellen zu T-Supressorzellen erhöht), NK-Zellen verringert Sandström et al. 1992 13♂, 5♀ - 60 2,0 Bronchiale Reaktivität (METH): erhöht; Lungenfunktion: keine Effekte Mohsenin 1988 8♂, 3♀ - 60 2,0 Bronchiale Reaktivität (METH): erhöht (durch Ascorbinsäure-Gabe verhindert) Mohsenin 1987 7♂ - 240 2,0 Nasenepithel: minimale Veränderungen (ultrastrukturelle Membranveränderungen von Zilienzellen in 6/7 Proben; morphometrische statistische Analyse nicht signifikant) Carson et al. 1993 8♂ 8×15 240 2,0 Lungenfunktion: keine Veränderungen (FEV1, sRaw), aber Hinweise auf leichte obstruktive Veränderungen; BAL: verringerte Fähigkeit alveolärer Makrophagen zur Phagozytose, verringerte Superoxid-Produktion; in bronchialer Fraktion PMNs, IL-6, IL-8, α1-Antitrypsin und Gewebe-Plasminogen-Aktivator erhöht, Anzahl epithelialer Zellen verringert Devlin et al. 1999 11♂, 4♀ je 4×30 3 Tage à 240 2,0 Bronchoskopie, Blutuntersuchung: keine Effekte; BAL: CD4+-Zellen verringert, Neutrophile in bronchialer Fraktion erhöht; Hinweis auf Entzündung Solomon et al. 2000 8♂, 4♀ je 8×15 4 Tage à 240 2,0 Bronchoskopie mit endobronchialer Biopsie:Neutrophile im Epithel verringert; Lungenfunktion: FEV1 und FVC verringert (nur nach erster Exposition); BAL: CD25+-Lymphozyten und HLA-DR+-Makrophagen erhöht; in bronchialer Fraktion Neutrophile und Myeloperoxidase erhöht, Albumin verringert; Antioxidantien (GSH, GSSG, Ascorbinsäure, Harnsäure) in BW und BAL nicht verändert; Hinweis auf Entzündung Blomberg et al. 1999 5♂, 2♀ - 300 2,3 Lungenfunktion: keine Effekte; alveolare Permeabilität verringert, Serum-Glutathion-Peroxidase verringert Rasmussen et al. 1992 je 21–23 pro Gruppe (k.w.A.) - je 3 Tage à 120 1,0; 2,0; 3,0 Lungenfunktion; bronchiale Reaktivität (METH): keineEffekte; Antivirale Abwehr nach Influenza-Infektion: 1–2 ml/m3: vermehrt Antikörperbildung; 3 ml/m3: Erkrankungen (5/22) Goings et al. 1989 14♂, 10♀ - 1×15 20 240 1,5; 3,5 3,5 Mucoziliare Clearance (45 min nach Exposition):keine Effekte Mucoziliare Clearance (24 h nach Exposition):erhöht Helleday et al. 1995 10 Expon., 7 Kontr. (16♂, 1♀) - 180 3,0; 4,0 BAL: funktionelle Aktivität an α-1-Proteinase-Inhibitor verringert Mohsenin und Gee 1987 16♂, 9♀ 2×15 75 4,0 Lungenfunktion, Symptome, Herzfrequenz, Leitfähigkeit der Haut, selbst berichteter emotionaler Status: keine Effekte (systol. Blutdruck leicht erhöht) Linn et al. 1985a 32♂, 18♂ 1×15 20 2,25; 4,0; 5,5 BAL: Änderungen (Hinweis auf Entzündung) ≥ 2,25 ml/m3: Entzündungszeichen; Mastzellen vermehrt; ≥4 ml/m3: Lymphozyten vermehrt; 5,5 ml/m3: Lysozym-positive alveoläre Makrophagen vermehrt Sandström et al. 1990, 1991 15♂ (4 R) - (20 Atemzüge) 4,6–5,4 Lungenfunktion: Atemwegswiderstand erhöht (bei 11/11 NR und 2/4 R) Stresemann und von Nieding 1970 298 (k.w.A.) - 15 <1,0; 1,0–1,5; 1,6–2,0; 2,1–2,5; 3,0–5,0 Lungenfunktion:< 1,5 ml/m3: keine sign. Änderungen; ≥1,6–2,0 ml/m3: erhöhte Atemwegswiderstände ≥4 ml/m3: arterieller O2-Partialdruck verringert von Nieding und Wagner 1975 12♂, 1♀ (10 R) - 15 5,0 Lungenfunktion: Lungenfunktionsänderungen (kein Unterschied zwischen R und NR) von Nieding et al. 1970 16♂ (11 R) - 120 1,0; 2,5; 5,0; 7,5 Lungenfunktion, bronchiale Reaktivität (ACH):Veränderungen bei >2,5 ml/m3 Beil und Ulmer 1976 a Abkürzungen: ACH: Acetylcholin; AL: alveoläre Lavage; BAL: bronchoalveoläre Lavage; BL: bronchiale Lavage; BW: bronchiale Waschung; CARB: Carbachol; „closing volume”: Lungenvolumen, bei dem sich die großen Luftwege schließen, bevor das Residualvolumen bei maximaler Atmung erreicht wird; FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 sec; FVC: forcierte Vitalkapazität ; GSH: Glutathion; GSSG: oxidiertes GSH; HIST: Histamin; IL: Interleukin; LDH: Laktat-Dehydrogenase ; METH: Methacholin; NK-Zellen: natürliche Killer-Zellen; NR: Nichtraucher; PMN: polymorphkernige Leukozyten; R: Raucher; sRaw: spezifischer Atemwegswiderstand In einigen Probandenstudien wurde auch eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) durchgeführt. So wurden 3,5 Stunden nach einer 3-stündigen Exposition gegen 0,6 ml NO2/m3 unter körperlicher Belastung bei 4/9 Probanden eine verringerte Inaktivierung von Influenza-Viren in vitro und erhöhte Interleukin-1-Aktivitäten festgestellt. Bei den anderen 5 Probanden waren die Interleukin-1-Aktivitäten verringert (Frampton et al. 1989a). Die Protein-Konzentration in der BAL war leicht, aber nicht signifikant, erhöht, die Konzentrationen an α-2-Makroglobulin signifikant erhöht. In der BAL, die 18 Stunden nach der Exposition erhalten wurde, zeigten sich die beobachteten Effekte nicht mehr (Frampton et al" @default.
• W4206451036 created "2022-01-26" @default.
• W4206451036 date "2012-01-31" @default.
• W4206451036 modified "2023-09-27" @default.
• W4206451036 title "Stickstoffdioxid [MAK Value Documentation in German language, 2003]" @default.
• W4206451036 cites W135477227 @default.
• W4206451036 cites W1524923083 @default.
• W4206451036 cites W1561163324 @default.
• W4206451036 cites W158997512 @default.
• W4206451036 cites W1603879550 @default.
• W4206451036 cites W1921803329 @default.
• W4206451036 cites W1932021506 @default.
• W4206451036 cites W1945358816 @default.
• W4206451036 cites W1956055798 @default.
• W4206451036 cites W1964898873 @default.
• W4206451036 cites W1965364093 @default.
• W4206451036 cites W1966002061 @default.
• W4206451036 cites W1966920274 @default.
• W4206451036 cites W1968626906 @default.
• W4206451036 cites W1969285455 @default.
• W4206451036 cites W1970396621 @default.
• W4206451036 cites W1971385130 @default.
• W4206451036 cites W1973032557 @default.
• W4206451036 cites W1973463487 @default.
• W4206451036 cites W1973485652 @default.
• W4206451036 cites W1974264946 @default.
• W4206451036 cites W1974659085 @default.
• W4206451036 cites W1975329009 @default.
• W4206451036 cites W1976932982 @default.
• W4206451036 cites W1978898573 @default.
• W4206451036 cites W1982613869 @default.
• W4206451036 cites W1984384762 @default.
• W4206451036 cites W1984439409 @default.
• W4206451036 cites W1984699368 @default.
• W4206451036 cites W1985771748 @default.
• W4206451036 cites W1986136320 @default.
• W4206451036 cites W1987483101 @default.
• W4206451036 cites W1987550777 @default.
• W4206451036 cites W1988555362 @default.
• W4206451036 cites W1989779458 @default.
• W4206451036 cites W1991823247 @default.
• W4206451036 cites W1993415461 @default.
• W4206451036 cites W1994240146 @default.
• W4206451036 cites W1995557475 @default.
• W4206451036 cites W1995950724 @default.
• W4206451036 cites W1997868287 @default.
• W4206451036 cites W1999624826 @default.
• W4206451036 cites W2000889140 @default.
• W4206451036 cites W2004964482 @default.
• W4206451036 cites W2005505128 @default.
• W4206451036 cites W2005604042 @default.
• W4206451036 cites W2005959919 @default.
• W4206451036 cites W2007095621 @default.
• W4206451036 cites W2007685175 @default.
• W4206451036 cites W2009443145 @default.
• W4206451036 cites W2010088531 @default.
• W4206451036 cites W2010409012 @default.
• W4206451036 cites W2013000066 @default.
• W4206451036 cites W2016102527 @default.
• W4206451036 cites W2019341050 @default.
• W4206451036 cites W2021328933 @default.
• W4206451036 cites W2022272023 @default.
• W4206451036 cites W2023670376 @default.
• W4206451036 cites W2024538152 @default.
• W4206451036 cites W2029428162 @default.
• W4206451036 cites W2031566024 @default.
• W4206451036 cites W2032266774 @default.
• W4206451036 cites W2033499348 @default.
• W4206451036 cites W2034399202 @default.
• W4206451036 cites W2035629270 @default.
• W4206451036 cites W2037188236 @default.
• W4206451036 cites W2042737743 @default.
• W4206451036 cites W2042920177 @default.
• W4206451036 cites W2043463252 @default.
• W4206451036 cites W2044164879 @default.
• W4206451036 cites W2044586543 @default.
• W4206451036 cites W2046004167 @default.
• W4206451036 cites W2046747588 @default.
• W4206451036 cites W2046844548 @default.
• W4206451036 cites W2050013628 @default.
• W4206451036 cites W2050827243 @default.
• W4206451036 cites W2050972038 @default.
• W4206451036 cites W2053435093 @default.
• W4206451036 cites W2053745720 @default.
• W4206451036 cites W2053801290 @default.
• W4206451036 cites W2054210166 @default.
• W4206451036 cites W2056333924 @default.
• W4206451036 cites W2056638239 @default.
• W4206451036 cites W2057666178 @default.
• W4206451036 cites W2059332843 @default.
• W4206451036 cites W2061499162 @default.
• W4206451036 cites W2061995245 @default.
• W4206451036 cites W2062655611 @default.
• W4206451036 cites W2064812803 @default.
• W4206451036 cites W2065342803 @default.
• W4206451036 cites W2065860919 @default.
• W4206451036 cites W2066986040 @default.
• W4206451036 cites W2068589168 @default.

• next