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• W4211015002 abstract "Free Access 1,4-Dihydroxybenzol [MAK Value Documentation in German language, 1994] 1994. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb12331d0020 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 20. Lieferung, Ausgabe 1994 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter Wirkungsmechanismus Toxikokinetik Erfahrungen beim Menschen Einmalige Exposition Wiederholte Exposition Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Genotoxizität Kanzerogenität Tierexperimentelle Befunde und in-vitro-Untersuchungen Akute Toxizität Inhalative Aufnahme Orale und sonstige Aufnahme Subakute, subchronische und chronische Toxizität Inhalative Aufnahme Orale Aufnahme Dermale Aufnahme Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Fertilität Entwicklungstoxikologie Genotoxizität Kanzerogenität Kurzzeitstudien Langzeitstudien Sonstige Wirkungen Bewertung MAK/Einstufung vgl. Abschn. III A2 der MAK- und BAT-Werte Liste Erbgutverändernd Kategorie 3 Jahr der Festsetzung 1994 Synonyma Hydrochinon 1,4-Benzoldiol p-Dihydroxybenzol Benzohydrochinon p-Hydroxyphenol Chemische Bezeichnung 1,4-Dihydroxybenzol CAS-Nr. 123-31-9 Formel C6H6O2 Molmasse 110,11 Schmelzpunkt 170–174°C Siedepunkt 285°C Dichte bei 15°C 1,332 g/cm3 Dampfdruck bei 20°C 2,4 · 10−5 hPa 1 ml/m3 (ppm) = 4,5 mg/m3 1 mg/m3 = 0,22 ml/m3 (ppm) 1,4-Dihydroxybenzol (Hydrochinon) ist einer der wichtigsten Metabolite des Benzols, der neben anderen für seine blutbild- bzw. knochenmarksschädigende Eigenschaft verantwortlich gemacht wird. Hydrochinon wird als Entwickler in der Schwarz-Weiß-Photographie eingesetzt, außerdem als Antioxidans, Polymerisationsinhibitor, Zwischenprodukt für zahlreiche Farbstoffe sowie als Laborreagenz. Es ist wirksamer Bestandteil von Bleichmitteln für die Haut. Im Friseurberuf wird Hydrochinon als Kupplersubstanz bei der oxidativen Haarfärbung eingesetzt. Hydrochinon ist Inhaltstoff des Zigarettenrauches und entsteht bei der Herstellung von Kohle-Teer-Produkten. Von NIOSH 1978 und Stenius 1989 liegen Zusammenstellungen toxikologischer Daten zu Hydrochinon vor. Insbesondere bei älteren Daten wird auf diese Zusammenfassungen verwiesen. 1 Allgemeiner Wirkungscharakter Hydrochinon wird über den Gastrointestinaltrakt gut aufgenommen. Die Aufnahme durch die Haut ist bei Ratten und Mäusen nachgewiesen. Nach längerfristiger dermaler Applikation wurden keine systemisch toxischen Effekte beobachtet. Hydrochinon wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Im Urin wurden beim Menschen, bei Ratten und Kaninchen freies Hydrochinon, Hydrochinonglucuronid und -sulfat, bei Ratten auch in geringem Maße Merkaptursäuren nachgewiesen. Beim Menschen wurden nach peroraler Aufnahme mehrerer Gramm reinen Hydrochinons Tinnitus, Hypothermie, Tachykardie, Dyspnoe, Zyanose, Krämpfe und Bewußtlosigkeit beschrieben. Die Aufnahme von 1,3 bzw. 12 g reinen Hydrochinons wurde überlebt, Todesfälle traten nach Aufnahme von 5 bis 12 g als Bestandteil von photographischen Entwicklern auf. Hydrochinon wird in medizinischen Cremes zur Depigmentierung der Haut angewendet. Bei längerer Anwendung über Jahre können Fälle von Hyperpigmentierungen auftreten. Die Anwendung höherer Konzentrationen (> 3%) kann darüber hinaus zu Irritationen, Erythemen und Dermatosen führen. An den Augen wirkt Hydrochinon-Staub reizend, kann zu braunen Pigmentierungen und nach langjähriger Exposition zu irreversiblen Augenschäden führen. Trotz breiter Anwendung sind nur wenige Fallberichte über Sensibilisierungsreaktionen beim Menschen bekannt geworden. Bei subchronischer und chronischer Anwendung in Tierversuchen führt Hydrochinon bei Ratten und Mäusen zu erhöhtem Lebergewicht und nach oraler Gabe zu Ulzerationen, Entzündungen und Hyperplasien im Vormagen. Toxische Nephropathien wurden bei F344-Ratten beobachtet. Nach dermaler Anwendung wird über Hautirritationen und Depigmentierungen berichtet. Aus neuen, gut dokumentierten Studien an Ratten ergeben sich nach oraler Gabe von Hydrochinon keine Hinweise auf ein embryotoxisches oder teratogenes Potential von Hydrochinon. Es induziert jedoch in Keimzellen von männlichen Mäusen Chromosomenaberrationen und Hyperploidie. Hydrochinon ist genotoxisch. In Säugetierzellen wurden in vitro und in vivo Genmutationen, Mikrokerne, chromosomale Aberrationen, Schwesterchromatidaustausch (nur in vitro) und DNA-Einzelstrangbrüche beobachtet. Auch kovalente Addukte mit der DNA wurden in vitro nachgewiesen. Aus einer epidemiologischen Studie mit einer kleinen Kohorte ergeben sich keine Hinweise auf Hydrochinon-induzierte Tumoren beim Menschen. In zwei gut dokumentierten Studien zur Kanzerogenität fanden sich bei männlichen Ratten und Mäusen gehäuft Hyperplasien sowie Adenome der Nieren und bei Mäusen Leberadenome. In jeweils einer Studie traten bei weiblichen Ratten mononukleäre Leukämien und bei Mäusen Schilddrüsenhyperplasien und -adenome sowie Vormagenhyperplasien auf. 2 Wirkungsmechanismus In vitro wurde die spontane Autoxidation von Hydrochinon (pH 7,4, 37°C) zum Semichinonradikal und weiter zu 1,4-Benzochinon (1) unter Bildung von Wasserstoffperoxid nachgewiesen (Eyer 1991, s. Abb. ). Auch die Disproportionierung von Hydrochinon und 1,4-Benzochinon zu Semichinonradikalen wird vermutet (2). Da die Zugabe von Superoxiddismutase die Autoxidationsrate steigert, wird die Bildung von Superoxidanionen und deren Superoxiddismutase (SOD)-katalysierte Dismutation zu Wasserstoffperoxid postuliert (3). Autoxidation von Hydrochinon in vitro (nach Eyer 1991) Es gibt Hinweise, daß die Genotoxizität von Hydrochinon durch radikalische Zwischenprodukte bzw. Sauerstoffradikale verursacht werden kann. So wurde nachgewiesen, daß durch Ascorbinsäure, einem Antioxidans und Radikalfänger, die Erzeugung von Mikrokernen gehemmt wird (Smith et al. 1990). Bei der Oxidation zu 1,4-Benzochinon kann auch Kupfer, das im Zellkern vorhanden ist und eng mit Chromosomen und DNA assoziiert vorliegt, Redoxreaktionen (Cu(II)/Cu(I)) katalysieren (Li und Trush 1993b). Hydrochinon induzierte in X-174-RFI-Plasmid-DNA nur dann DNA-Einzel- und -Doppelstrangbrüche, wenn gleichzeitig mikromolare Konzentrationen von Cu(II) vorhanden waren (Li und Trush 1993a). Auch die enzymatische Katalyse der Oxidation von Hydrochinon durch Myeloperoxidase (Subrahmanyam et al. 1991) oder Meerettichperoxidase in Gegenwart von Wasserstoffperoxid (Puckett-Vaughn et al. 1993) zu 1,4-Benzochinon bzw. durch Prostaglandin-H-Synthetase zu DNA-bindenden Produkten (Schlosser et al. 1990) wurde in vitro nachgewiesen. In Zellinien mit unterschiedlicher Peroxidase-Aktivität korrelierte die DNA-Addukt-Bildung mit der Höhe der Peroxidase-Aktivität (Lévay et al. 1993). Die blutbild- und knochenmarkschädigende Wirkung von Hydrochinon wird auf die hohe Peroxidase-Aktivität von Makrophagen im Knochenmark und damit auf eine hohe Bildungsrate aktiver Metabolite zurückgeführt. Die Bildung brauner Pigmente auf der Haut nach Anwendung Hydrochinon-haltiger Cremes bzw. an den Augen nach Exposition gegenüber Hydrochinon-Stäuben soll auf Polymerisationsprodukte von Benzochinon und Hydrochinon zurückzuführen sein (Grant 1986). 3 Toxikokinetik Hydrochinon wird aus dem Gastrointestinal-Trakt aufgenommen. Die Aufnahme durch die Haut ist bei Ratten und Mäusen nachgewiesen (Clayton und Clayton-1981; Deichmann und Keplinger 1981; NTP 1989), wobei bei der Ratte innerhalb von 24 Stunden maximal 29% der applizierten Dosis (25 oder 150 mg/kg KG) aufgenommen wurden (Chemical Manufacturers Association 1988 a). In vitro wurde auch die Aufnahme durch menschliche Haut nachgewiesen (Marty et al. 1981). Nach einmaliger intraperitonealer Gabe von 75 mg Hydrochinon/kg KG an männliche B6C3F1-Mäuse wurde die Halbwertszeit im Blut mit ca. 9 Minuten bestimmt (Legathe et al. 1994). Nach oraler Verabreichung von Hydrochinon an Ratten fanden sich die höchsten Konzentrationen in Leber und Nieren (Divincenzo et al. 1984; Chemical Manufacturers Association 1988 a). Hydrochinon wird schnell mit dem Urin ausgeschieden. Bei Ratten wurde 24 Stunden nach einmaliger oder wiederholter oraler oder i.p. Applikation von 14C-markiertem Hydrochinon 87 bis 92% der Radioaktivität im Urin und 1,3 bis 3,8% im Stuhl detektiert. Bei Mensch (Fassett und Roudabush 1952; Woodard 1951), Ratte (Divincenzo et al. 1984; Chemical Manufacturers Association 1988 a; Legathe et al. 1994) und Kaninchen (Subrahmanyam et al. 1990) fanden sich neben geringen Mengen an freiem Hydrochinon (<1–8,6%) hauptsächlich Glukuronide (45–66%) und Sulfate (19–42%). Bei Ratten wurde auch die Ausscheidung geringer Mengen an 1,4-Benzochinon sowie dessen Merkaptursäurekonjugates N-Acetyl-S-(2,5-dihydroxyphenyl)-L-cystein (Chemical Manufacturers Association 1988 a; Nerland und Pierce 1990), beim Kaninchen die Ausscheidung von 1,2,4-Trihydroxybenzol (Inoue et al. 1989) nachgewiesen. Katzen zeigten als Hauptinetabolit Hydrochinonsulfat (87%; Miller et al. 1976). 4 Erfahrungen beim Menschen 4.1 Einmalige Exposition Die perorale Aufnahme von 1,3 bzw. 12 g reinem Hydrochinon wurde überlebt und führte zu Tinnitus, Schwellung der Zunge, Erschöpfung und Müdigkeit, Hautzyanose, erhöhter Atemfrequenz, Tachykardie, teilweise bei Blutdruckabfall, erniedrigter Körpertemperatur, Blässe, Krampfanfällen und Bewußtlosigkeit. Der Urin war grün und Albumin-positiv (NIOSH 1978). Die Aufnahme von etwa 5 g Hydrochinon in Entwicklersubstanzen kann zum Tode führen. Hydrochinon-haltige Entwicklerflüssigkeiten, die weitere Substanzen wie Pyrocatechol, Methyl-p-aminophenolsulfat, Phenidon, Natriumcarbonat, Natriumsulfit und Kaliumbromid enthielten, führten darüber hinaus zu Erbrechen, Hämaturie, Bauchschmerzen, hämolytischer Anämie, Blasenspasmen, Methämoglobinämie, Abdomenkrämpfen und Durchfall (NIOSH 1978). 4.2 Wiederholte Exposition Die tägliche orale Aufnahme von 500 mg Hydrochinon (2 Männer) oder 300 mg (17 Personen beiderlei Geschlechts) über 5 bzw. 3 bis 5 Monate führte zu keinen toxischen Wirkungen (Blutbild, Gerinnung, Ikterusindex, Urinuntersuchungen; Carlson und Brewer 1953). In einer Kohortenstudie an 858 Männern und 21 Frauen, die mit der Herstellung und Verarbeitung von Hydrochinon beschäftigt waren (siehe 4.7) wurden im Vergleich zu Beschäftigten in der chemischen Industrie keine signifikant erhöhten Standardmortalitätsraten festgestellt. Die Standardmortalitätsraten für zerebrovaskuläre Erkrankungen (SMR 142) und für als krank zu bezeichnende Zustände (SMR 235) waren nicht signifikant erhöht. Für Erkrankungen des respiratorischen Systems war die Standardmortalitätsrate verringert (SMR 86), zeigte aber mit zunehmender Expositionshöhe einen zunehmenden Trend (Pifer et al. 1994). Wirkungen auf Haut und Augen bei wiederholter Einwirkung sind in Kapitel 5.3 beschrieben. 4.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute Hydrochinon wird in medizinischen Präparationen als Bleichmittel zur Behandlung von Hypermelanosen sowie zum Bleichen der Haut von Farbigen eingesetzt. Die Anwendung von 5%igen Zubereitungen geht häufig mit Nebenwirkungen (Dermatosen, Erythemen, Brennen) einher. Die zeitweise nach Anwendung von Hydrochinon-haltigen Bleichcremes aufgetretenen Hyperpigmentierungen (Ochronosen) scheinen von höherkonzentrierten Zubereitungsformen (über 3% Hydrochinon) und von einer Anwendung über Jahre abhängig zu sein (Davis et al. 1990; Howard und Furner 1990; Menke et al. 1992; Monti und Peña 1989). Bei Anwendung von 2%igen Zubereitungen wurde nur in seltenen Fällen über Hyperpigmentierungen oder Verfärbungen der Fingernägel berichtet (NIOSH 1978). Augenschäden durch Hydrochinon wurden in der Arbeitsmedizin häufig beobachtet. Nach akuten Expositionen gegenüber hohen Konzentrationen wurde über Irritation der Augen, Photophobie, Tränenfluß und Ulzerationen der Cornea berichtet (Grant 1986). Nach Exposition gegenüber 30 mg Hydrochinon/m3 kam es zu Keratitis und Verfärbungen der Cornea (Clayton und Clayton 1981). Bei Einhaltung von Konzentrationen von 1 bis 4 mg Hydrochinon/m3 wurden am Arbeitsplatz leichte reversible Augenschäden beobachtet. Bei Expositionen gegenüber Hydrochinon-Stäuben traten innerhalb von 2 bis 3 Jahren Braunfärbungen der Augen auf. Auf den Hornhäuten kann es zu schwammartigen Verdickungen, Parenchymquellungen, Dellenbildungen in der Oberfläche, Erosionen und Kratern kommen, aber auch zum Keratokonus. Nach weiteren 2 bis 3 Jahren waren die Konjunktiven verdickt und trocken mit weißen und braunen Flecken. Nach längerer Einwirkung kann es auch zu Astigmatismus, Irregularitäten der Cornea und Abnahme der Sehkraft kommen. Diese Schäden sind nicht reversibel, während die Pigmentierung nach Expositionsende wieder abnimmt (NIOSH 1978). In einem Fall wurden 7 Jahre nach Expositionsende parenchymatöse Hornhauttrübungen beider Augen beschrieben, nach weiteren 9 Jahren trat ein einseitiges Hornhautgeschwür auf (Baader 1961). 4.4 Allergene Wirkung Einzelne Beobachtungen zeigen, daß Hydrochinon allergische Kontaktekzeme indiz zieren kann. Hydrochinon wurde in der Standardreihe der Kontaktallergene routinemäßig in Konzentrationen bis zu 1 % getestet. Aufgrund der wenigen positiven Reaktionen (<1%) und der relativ geringen Bedeutung als Kontaktallergen wurde Hydrochinon kürzlich aus der Standardtestreihe eliminiert. Beim beruflichen Umgang mit Photoentwicklern wurden bei 13 von 55 Patienten, die an Ekzemen durch Photochemikalien erkrankt waren, positive Epikutantests auf Hydrochinon beobachtet, jedoch nur in Verbindung mit Sensibilisierungen auf andere Photoentwickler (Farbfilmentwickler CD2 und CD3 sowie Schwarz-Weiβ-Entwickler Metol). Monovalente Hydrochinon-Sensibilisierungen wurden nicht festgestellt (Rothe und Zschunke 1981). Positive Tests wurden bei 4 von 7 Beschäftigten eines Film- und Photolabors mit 1 %igem Hydrochinon in Vaseline und Wasser erhalten. Bemerkenswert war jedoch, daß auch bei mehreren vorher nicht gegenüber Hydrochinon exponierten Personen erythematöse Reaktionen auf eine 1 %ige wäßrige Lösung von Hydrochinon zu verzeichnen waren (Liden 1989). Über die Häufigkeit berufsbedingter Sensibilisierungen gegen Inhaltsstoffe von Haarkosmetika zur Haarfärbung gibt eine multizentrische Studie Auskunft. Das als 1 %ige Zubereitung getestete Hydrochinon führte bei 3 von 190 Untersuchten (1,6%) zu allergischen Reaktionen (Peters et al. 1994). Bei einer anderen multizentrischen Studie waren unter 178 Patienten zwei (1,1 %) mit positiven Reaktionen auf 1 %iges Hydrochinon (Frosch 1990). Bei 116 gutachterlich untersuchten Friseuren fanden sich dagegen keine positiven Testreaktionen auf 1 %iges Hydrochinon in, Vaseline (Gehse et al. 1989). Die geringe Frequenz von Kontaktallergien im Friseurberuf geht auch aus einer Zusammenstellung der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohliahrtspilege (1994) hervor. Von 1989 bis 1993 betrug bei mehr als 3900 untersuchten Friseuren die Quote positiver Tests auf Hydrochinon etwa 0,5%. Im medizinischen und kosmetischen Bereich wird Hydrochinon in großem Umfang seit Jahrzehnten für die Depigmentierung der Haut eingesetzt. Die anfänglich verwendeten hohen Konzentrationen von 4 bis 5 % führten bei einem Teil der Behandelten zu Hautreizungen und bei einigen Personen zu Sensibilisierungsreaktionen (Moriearty et al. 1978; NIOSH 1978; Olumide 1985). Bei Anwendung von Hautbleichmitteln, die 1 bis 2% Hydrochinon enthalten, wurde nur vereinzelt über leichte Hautreizungen und Kontaktekzeme berichtet (van Ketel 1984; NIOSH 1978). In Untersuchungen über die allergische Kreuzreaktivität gegen Stoffe der sogenannten „p-Gruppe” (1,4-substituierte aromatische Amino- und Hydroxyverbindungen) fanden sich bei keinem der 80 untersuchten Patienten eine positive Reaktion auf 0,5%iges Hydrochinon in gepufferter Salzlösung (pH 7,4; Picardo et al. 1990). 4.5 Reproduktionstoxizität Studien liegen nicht vor. 4.6 Genotoxizität Untersuchungen an exponierten Personen liegen nicht vor. 4.7 Kanzerogenität Hydrochinon ist ein Metabolit des Benzols der, neben anderen und in Kombination mit anderen Metaboliten, für die Entstehung von Leukämie (siehe Einstufungsbegründung Benzol 1992) verantwortlich gemacht wird. In einer Kohorten-Studie an 478 Beschäftigten in der Filmentwicklung zeigte sich weder eine signifikant erhöhte Mortalitätsrate noch eine signifikant erhöhte Krebsinzidenz. Bei einer Konzentrationsmessung war kein Hydrochinon in der Luft nachzuweisen (Friedlander et al. 1982). Aufgrund der kleinen Kohorte, des kurzen Beobachtungszeitraumes (1964 bis 1979) und der unklaren Expositionssituation bezüglich Hydrochinon besitzt diese Studie nur eine geringe Aussagekraft. Eine andere Kohortenstudie wurde mit 8968 Angestellten einer Chemiefabrik durchgeführt. In der Abteilung „Organische Chemikalien”, bei der die Beschäftigten hauptsächlich gegenüber Hydrochinon, jedoch auch gegenüber Anilin und anderen Aromaten, Schwefelsäure oder Farbstoffen exponiert waren, traten 38 Todesfälle auf. Im Vergleich zu anderen Personen in der chemischen Industrie zeigte sich kein Unterschied in der Mortalität an malignen Neoplasien (Pifer et al. 1986). Aufgrund des nur 10jährigen Beobachtungszeitraumes erlaubt diese Studie allerdings keine Schlüsse auf eine mögliche kanzerogene Wirkung von Hydrochinon. In einer weiteren Studie wurde eine Kohorte von 858 Männern und 21 Frauen untersucht, die zwischen 1942 und 1990 mit der Herstellung und Verarbeitung von Hydrochinon beschäftigt waren. In diesem Zeitraum traten 168 Todefälle auf. Durchschnittliche Konzentrationen an Hydrochinon nahmen im Lauf der Jahre von mehr als 6 mg/m3 (1953 bis 1956) auf unter 0,1 mg/m3 (ab 1984) ab. Verglichen mit der lokalen Bevölkerung und nicht exponierten Personen in der chemischen Industrie waren die Standardmortalitätsrate für alle Todesursachen sowie die Standardmortalitätsrate für maligne Neoplasien insgesamt signifikant erniedrigt. Signifikant erhöhte Standardmortalitätsraten für einzelne Tumorarten traten nicht auf. Leicht erhöht war jedoch die Mortalitätsrate für Nierentumoren (SMR 159). Bei den Personen mit Nierentumoren handelte es sich um zwei Angestellte mit langer Latenzzeit und hoher Exposition gegenüber Hydrochinon. Die Autoren weisen darauf hin, daß beide starke Raucher waren, und daß Rauchen mit einem erhöhten Risiko, an Nierentumoren zu erkranken, verbunden sei (Pifer et al. 1994). Aus dieser Studie ergeben sich keine Hinweise auf Hydrochinon-bedingte Tumoren beim Menschen. Aufgrund der geringen Kohortengröße können seltene Tumoren jedoch kaum erfaßt werden. 5 Tierexperimentelle Befunde und in-vitro-Untersuchungen 5.1 Akute Toxizität 5.1.1 Inhalative Aufnahme Berichte über Effekte nach akuter inhalativer Exposition liegen nicht vor. 5.1.2 Orale und sonstige Aufnahme Mit oralen LD50-Werten bei Ratten von 320 bis 1050 mg/kg KG erweist sich Hydrochinon als mindergiftig (Tabelle 1). Als Symptome traten u. a. Hyperaktivität, Lichtund Lärmempfindlichkeit, Tremor, Krampfanfälle und Zyanose auf. Katzen erwiesen sich mit einer oralen LD50 von ca. 50 mg/kg KG als die empfindlichste Spezies (NIOSH 1978). Table 1. Akute Toxizität (LD50) im Tierversuch (nach NIOSH 1978) Spezies Applikation LD50 (mg/kg KG) Ratte oral 320–1050 i.p. 194 i.v. 115–720 Maus oral 390 S.C. 160 170 i.v. 340 Kaninchen oral 540 Meerschweinchen oral 550 Katze oral 42–86 Hund oral 200–299 Bei männlichen und weiblichen F344-Ratten führte die einmalige Applikation von 400 mg Hydrochinon/kg KG mit der Schlundsonde zu nephrotoxischen Effekten. Bei Sprague-Dawley-Ratten oder bei B6C3F1-Mäusen wurden jedoch nach einmaliger Gabe von 350 mg Hydrochinon/kg KG keine nephrotoxischen Wirkungen beobachtet (Eastman Kodak 1992). 5.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizität 5.2.1 Inhalative Aufnahme Studien mit längerfristiger inhalativer Exposition liegen nicht vor. 5.2.2 Orale Aufnahme Daten zur subakuten, subchronischen und chronischen Toxizität von Hydrochinon nach oraler Verabreichung sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Table 2. Effekte subakuter, subchronischer und chronischer Exposition im Tierversuch Spezies, Stamm Anzahl/Dosis Geschlecht Applikation Effekte (mg/kg KG) Literatur Ratte, SD1 20–48 n.a. 9×/12d 500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750 mg/kg KG Schlundsonde 1750 mg/kg 71% der Todesfälle innerhalb des ersten Tages Carlson und Brewer 1953 Ratte, F3442 je 5 ♂, ♀ 12 × /14 d 63, 125, 250, 500, 100 mg/kg KG Schlundsonde 250 mg/kg kein Gewichtsverlust 500 mg/kg Tod (1/5 ♂, 4/5 ♀), Tremor 1000 mg/kg Tod aller Tiere, Tremor und Krämpfe Kari et al. 1992; NTP 1989 Ratte, F344 je 4 ♂,♀ 6 Wo, 5 d/Wo 2,5; 25; 50 mg/kg KG Schlundsonde bis 25 mg/kg erste, nicht signifikante Hinweise auf Nierentoxizität bei ♂ (erhöhte Zellproliferation) English et al. 1994b ab 50 mg/kg nur bei ♂ Nierentoxizität (tubuläre Degeneration; veränderte Urinparameter) Ratte, SD 5 ♂ 6 Wo, 5 d/Wo 50 mg/kg KG Schlundsonde 50 mg/kg keine Nierentoxizität English et al. 1994b Ratte, Wistar 25 ♂ 40 d, 6 d/Wo 7,5; 15 mg/kg KG Magensonde 75 mg/kg bei 1 Tier Anisozytose mit Polychromasie, 1 Tier mit Erythroblastose Delcambre et al. 1962 15 mg/kg 4 bzw. 5 Tiere mit Anisozytose bzw. Polychromasie, 4 Tiere mit Erythroblastose Ratte, F344 5 ♂ 8 Wo, 7 d/Wo 8000 ppm, ca. 800 mg/kg KG dem Futter zugemischt 800 mg/kg kein Gewichtsverlust, keine Magenmucosaveränderungen Shibata et al. 1990 Ratte, n.a. je 20 ♂, ♀ 8 Wo, 7 d/Wo 2500, 5000, 10000 ppm ca. 110, 180, 370 mg/kg KG ♂ ca. 150, 250, 500 mg/kg KG ♀ Trinkwasser 110/150 mg/kg keine Effekte 180/250 mg/kg verminderte Gewichtszunahme, erhöhtes Leber- und Nierengewicht Christian et al. 1976 Ratte, F344 je 10 ♂, ♀ 13 Wo, 5 d/Wo 25, 50, 100, 200, 400 mg/kg KG Schlundsondc ab 25 mg/kg vermindertes Lebergewicht (♂) 50 mg/kg erhöhtes Lebergewicht (♀) 100 mg/kg toxische Nephropathie (1 ♀ ) Kari et al. 1992; NTP 1989 200 mg/kg 3 ♀ gestorben, z. T. Tremor und Krämpfe; Entzündungen oder epitheliale Hyperplasie des Vormagens 84 ♂, 1 ♀, toxische Nephropathie (7 ♂, 6 ♀) 400 mg/kg Tod aller Tiere, Tremor und Krämpfe bei allen Tieren Ratte, SD je 10 ♂, ♀ 13 Wo, 5 d/Wo 20, 64, 200 mg/kg KG Schlundsonde 20 mg/kg NOEL für Verhaltensauffälligkeiten Eastman Kodak 1988 b ab 64 mg/kg Tremor, verminderte Aktivität Ratte, n.a. je 6 ♂, ♀ 15 Wo, 7 d/Wo 1000, 2000, 4000 ppm ca. 37, 75, 150 mg/kg KG ♂ ca. 50, 100, 200 mg/kg KG ♀ Trinkwasser ab 37 (♂)/50 (♀) mg/kg erhöhtes Leber- und Nierengewicht 150 (♂)/200 (♀) mg/kg verminderte Gewichtszunahme Christian et al. 1976 Ratte, Wistar 15 ♂ 4 Mo, 6 d/Wo 5, 10 mg/kg KG Magensonde 5 mg/kg keine toxischen Effekte Delcambre et al. 1962 10 mg/kg Gewichtsverlust Ratte, n.a. 6 Mo 0,25; 0,5; 5; 50; 100 mg/kg KG Trinkwasser 5 mg/kg keine toxischen Effekte Mozhayev et al. 1966 ab 50 mg/kg Anämie, Leukozytose, dystrophe Veränderungen in Dünndarm, Leber, Niere, Myokard 100 mg/kg zusätzl. verminderte Gewichtszunahme Ratte, SD je 10 ♂, ♀. 2 Jahre 0,1; 0,5; 1% im Futter, ca. 45, 225, 450 mg/kg KG 225 mg/kg keine toxischen Effekte Carlson und Brewer 1953 450 mg/kg KG leicht ↓ Ratte, F344 je 30 ♂, ♀ 104 Wo 0,8% im Futter ca. 351 (♂) bzw. 368 (♀) mg/kg KG 351 bzw. 368 mg/kg ↓. KG (♀); ↑ rel. Leber- und Nierengewicht (♂ signifikant; ♀ leicht ↑); chron. Nephropathie (bes. bei ♂); Shibata et al. 1991 Ratte, F344 je 55 + 15 ♂, ♀ 103 Wo, 5 d/Wo 0, 25, 50 mg/kg KG Schlundsonde 25 mg/kg KG (♂); rel. Gehirngewicht (♂); ↑ Rate an Nierenadenomen (♂) Kari et al. 1992; NTP 1989 50 mg/kg ↑ rel. Nieren- und Lebergewicht; Nephropathie (♂) Maus, B6C3F1 je 5 ♂, ♀ Maus, 14 d, 5 d/Wo 31, 63, 125, 250, 500 mg/kg KG Schlundsonde 125 mg/kg keine Effekte berichtet Kari et al. 1992; NTP 1989 250 mg/kg Tremor und Krämpfe, 3 ♂ gestorben 500 mg/kg 4 ♂ und 5 ♀ gestorben B6C3F1 je 10 ♂, ♀ 13 Wo, 5 d/Wo 25, 50, 100, 200, 400 mg/kg KG Schlundsonde ab 25 mg/kg erhöhtes Lebergewicht (♂) Kari et al. 1992; NTP 1989 200 mg/kg 2 ♂ gestorben, Vormagenulzeration/-hyperplasie (1 ♀) 400 mg/kg 8 ♂und 8 ♀ gestorben Ulzeration/Entzündung/Hyperplasie des Vormagens (3 ♂, 2 ♀) Maus, C-57 4 ♂ 76 d, 7 d/Wo ansteig. von 37 auf 262 mg/kg KG Trinkwasser 37–262 mg/kg Depigmentierung, Haarausfall Denton et al. 1952 Maus, B6C3F1 je 30 ♂, ♀ 104 Wo 0,8% im Futter ca. 1046 (♂) bzw. 1486 (♀) mg/kg KG 1046 bzw. 1486 mg/kg ♀: KG; ↑ rel. Leber- und Nierengewicht Shibata et al. 1991 Maus, B6C3F1 je 55 + 15 ♂, ♀ 103 Wo, 5 d/Wo 0, 25, 50 mg/kg KG Schlundsonde 50 mg/kg ↓ KG (♀) ↑ Rate an Leberadenomen und Hyperplasien der Schilddrüse (♂, ♀) Kari et al. 1992 syr. Goldhamster 15 ♂ 20 Wo, 7 d/Wo 5000 ppm (ca. 500 mg/kg KG) im Futter 500 mg/kg milde Hyperplasie des Vormagenepithels (11/15, bei Kontrolltieren 7/15, nicht signifikant) Hirose et al. 1986 Kaninchen 1 n.a. 26 d, 7 d/Wo 100 mg/kg KG oral 100 mg/kg keine Veränderungen im Blut Woodard 1951 Meerschweinchen 3 n.a. 20–27 d, 7 d/Wo 50 mg/kg KG oral 50 mg/kg keine Veränderungen im Blut Woodard 1951 Meerschweinchen 5 ♂ 76 d, 7 d/Wo 22–88 mg/kg KG oral, Kapseln bis 88 mg/kg keine toxischen Effekte, bei 1 Tier fragliche Depigmentierung Denton et al. 1952 Hund 5 ♂ 26 Wo, 7 d/Wo 100 mg/kg KG oral 100 mg/kg keine toxischen Effekte Carlson und Brewer 1953 Hund, Bastard 1–2 ♂ oder ♀ 80 Wo, 7 d/Wo 16 mg/kg KG 1,6 mg/kg KG (31 Wo), dann 40 mg/kg KG (49 Wo) oral 16 mg/kg keine toxischen Effekte 1,6 dann 40 mg/kg keine toxischen Effekte Carlson und Brewer 1953 Hund, Bastard je 2 ♂, ♀ 694 d 25, 50 (letzte Dosis 100) mg/kg KG oral ab 25 mg/kg Erbrechen, Gewebeschwellungen Woodard et al. 1949 Hund, Bastard je 1 ♂, ♀ 809 d, 6 d/Wo 25, 50 (Erstdosis 100) mg/kg KG oral, Gelatinekapseln ab 25 mg/kg anfängl. Gewichtsverlust, Milzpigmentierung, Knochenmarkshyperplasie Woodard et al. 1949 Katze 2 n.a. 1–8 d 30, 70 mg/kg KG oral ab 30 mg/kg Anstieg der Neutrophilen von 70 auf 98% Woodard 1951 Katze insges. 11 n.a. 12 d 20, 40, 50 mg/kg KG oral ab 20 mg/kg partielle Paralyse, Muskeltonusverlust, Hypothermie, Schleimhautödeme, Tod von 7 Tieren, Leukozytose, Retikulozytose Oettel 1936 Als Zielorgane haben sich Leber, Zentralnervensystem, Vormagen und bei F344-Ratten die Niere erwiesen (Tabelle 2). Nach chronischer Applikation wurde ab der Dosierung von 25 mg/kg KG bei männlichen F344-Ratten über verminderte und bei männlichen B6C3F1-Mäusen über erhöhte relative Lebergewichte berichtet. Konzentrationen ab 50 mg/kg KG führten bei weiblichen F344-Ratten zu erhöhten Lebergewichten (Kari et al. 1992; NTP 1989). Nach 13wöchiger Verabreichung von 64 mg/kg KG traten bei CD-Ratten Tremor und verminderte Aktivität (Chemical Manufacturers Association 1988 b) und bei männlichen wie weiblichen F344-Ratten ab 200 mg/kg KG Nephropathien auf. Konzentrationen ab 200 mg/kg KG führten zu Entzündungen, Hyperplasien und Ulzerationen im Vormagen (Kari et al. 1992; NTP 1989). Ein NOEL läßt sich aus den vorliegenden Studien nicht ableiten. Darüber hinaus wurde vereinzelt über pathologische Veränderungen im Blutbild bei Ratten (Delcambre et al. 1962; Mozhayev et al. 1966) und Katzen (Oettel 1936; Woodard 1951) sowie bei Hunden über Knochenmarkshyperplasie (Woodard 1951) berichtet. Depigmentierungen und Haarausfall wurden bei pigmentierten Mäusen und Meerschweinchen beobachtet (Denton et al. 1952). 5.2.3 Dermale Aufnahme Die 14tägige dermale nicht okklusive Applikation von bis zu 3840 mg Hydrochinon/ kg KG an Ratten bzw. 4800 mg/kg KG an Mäuse in einer alkoholischen Lösung führte zu keinen toxischen Effekten. Eine histologische Untersuchung wurde jedoch nicht durchgeführt (NTP 1989). Auch die 13wöchige semi-okklusive Applikation von 2; 3,5 oder 5% Hydrochinon in einer Öl/Wasser-Emulsion auf die geschorene Rückenhaut von F344-Ratten (ca. 73,9 mg/kg KG und Tag für männliche Tiere und 109,6 mg/kg KG und Tag für weibliche Tiere) führte nicht zu klinisch-chemischen oder histologischen Veränderungen. Erytheme wurden bei allen behandelten Tieren beobachtet. Ein NOEL läßt sich daher nicht aufstellen. Der NOAEL bezüglich histopathologischer Effekte wurde mit 5 % Hydrochinon angegeben (Nonprescription Drug Manufacturers Association 1994). 5.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute Die längerfristige dermale Applikation von Cremes, die 1 bis 10% Hydrochinon enthielten, an schwarzhaarige Meerschweinchen führte in allen Dosierungen zu Depigmentierungen. Entzündungen und Verdickungen der Epidermis wurden bei Meerschweinchen und Ratten bei Hydrochinon-Konzentrationen ab 2%, stärkere Hautirritationen ab 5 % beobachtet (Nonprescription Drug Manufacturers Association 1993; NIOSH 1978). Die Applikation von Hydrochinon (100 mg Feststoff, 0,1 ml als Lösung) in den Konjunktivalsack von Kaninchen führte zu korrosiven Augenschäden (Sugai et al. 1990). 5.4 Allergene Wirkung Bei Meerschweinchen erwies sich Hydrochinon im Maximierungstest nach Magnusson und Kligman (Induktion: 2% intradermal bzw. 1 % epikutan; Auslösebehandlung: 0,5% epikutan) als sensibilisierend (Basketter und Roberts 1990; Basketter und Scholes 1992; Goodwin et al. 1981; van der Walle et al. 1982), wobei rund 50% der Tiere positive" @default.
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