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• W4211099073 abstract "Free Access N-Nitrosamine [MAK Value Documentation in German language, 1987] 1987. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb0b02grpd0013 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 13. Lieferung, Ausgabe 1987 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter N-Nitrosamine am Arbeitsplatz Das Problem des Zusammenwirkens verschiedener N-Nitrosamine Zurkanzerogenen Wirkung N-Nitrosodimethylamin N-Nitrosomethylethylamin N-Nitrosodiethylamin N-Nitrosodi-n-propylamin N-Nitrosodi-i-propylamin N-Nitrosodi-n-butylamin N-Nitrosodiethanolamin N-Nitrosomethylphenylamin N-Nitrosoethylphenylamin N-Nitrosomorpholin N-Nitrosopiperidin N-Nitrosopyrrolidin Zur Frage von MAK-Werten MAK vgl. Abschn. III A 2); MAK-Werte-Liste 1987 Datum der letzten Festsetzung: 1987 Zur kanzerogenen Wirkung der folgenden in der Luft an einigen Arbeitsplätzen nachgewiesenen N-Nitrosamine: N-Nitrosodi-n-butylamin N-Nitrosodiethanolamin N-Nitrosodiethylamin N-Nitrosodimethylamin N-Nitrosodi-i-propylamin N-Nitrosodi-n-propylamin N-Nitrosoethylphenylamin N-Nitrosomethylethylamin N-Nitrosomethylphenylamin N-Nitrosomorpholin N-Nitrosopiperidin N-Nitrosopyrrolidin 1 Allgemeiner Wirkungscharakter Die Stoffklasse der N-Nitrosamine gehört zu den bis heute am intensivsten bearbeiteten Gebieten der Toxikologie. Die umfangreiche Literatur – einschließlich zahlreicher Übersichtsarbeiten und Monographien – ist fast unüberschaubar geworden. Ein Grund dafür ist ihre Eignung für Modellversuche der experimentellen Krebsforschung, da die meisten N-Nitrosamine sehr potente Kanzerogene sind, mit denen häufig selektiv und in hohen Ausbeuten, unabhängig von der Art der Aufnahme in den Körper, je nach der Art des N-Nitrosamins, in praktisch allen wesentlichen Organen der verschiedenartigsten Versuchstiere bösartige Tumoren induziert werden können. Einige dieser gefährlichen N-Nitrosamine kommen auch in der Umwelt des Menschen vor. Weil sich bei rund 90% der bisher getesteten N-Nitrosamine im Tierversuch eine sehr starke krebserzeugende Wirkung nachweisen ließ, steht die Frage der Kanzerogenität bei dieser Stoffklasse ganz eindeutig im Vordergrund der toxikologischen Beurteilung. 2 N-Nitrosamine am Arbeitsplatz Die Synthese von N-Nitrosaminen ist seit den Anfängen der organischen Chemie bekannt, sie besteht in der Reaktion von sekundären Aminen und Nitrosierungsmitteln, wie Nitrit, in saurem Milieu. Die Untersuchungen der jüngeren Vergangenheit haben darüber hinaus ergeben, daß eine Nitrosierung in der Umwelt des Menschen vorhandener sekundärer, tertiärer und quartärer Aminoverbindungen auch unter Bedingungen stattfinden kann, wie sie z. B. im Verdauungstrakt von Versuchstieren und des Menschen vorkommen [1-3]. Zudem sind nitrose Gase offenbar in der Lage, nitrosierbare Amine in N-Nitrosamine zu verwandeln. Da nitrose Gase ubiquitär vorkommen und ihre Entstehung gerade an Arbeitsplätzen häufig nicht zu vermeiden ist (Abgase von Verbrennungsmotoren usw.), muß an allen Arbeitsplätzen, an denen mit nitrosierbaren Aminen umgegangen wird, mit der Bildung von N-Nitrosaminen gerechnet werden [s. auch „Die Nitrosierung flüchtiger Amine am Arbeitsplatz” in dieser Ringbuchsammlung]. Umfangreiche Messungen haben in den letzten Jahren zu der Erkenntnis geführt, daß es in der Luft an Arbeitsplätzen in Gießereien, in der Metallbearbeitung, in der Leder- und in der Gummiindustrie zu nicht unerheblichen N-Nitrosamin-Konzentrationen kommen kann [4, 4a]. Diese in der Luft an Arbeitsplätzen festgestellten Nitrosamine sind im allgemeinen in den Ausgangsstoffen und Einsatzzubereitungen nicht vorhanden, sondern sie bilden sich unbeabsichtigt erst während des Produktionsprozesses aus nitrosierbaren Aminoverbindungen und nitrosierenden Agenzien nach unterschiedlichen Reaktionsmustern. Nach den vorliegenden Messungen findet sich an nicht wenigen Arbeitsplätzen in der Luft nicht nur das seit Jahren als „im Tierversuch kanzerogen” eingestufte Dimethylnitrosamin .III A 2), sondern darüber hinaus ist auch mit der Bildung weiterer N-Nitrosamine zu rechnen. Häufig wird dabei mehr als ein Nitrosamin gleichzeitig gebildet. Nach den heute vorliegenden Erkenntnissen konnten folgende N-Nitrosamine in nennenswerten Konzentrationen in der Luft an Arbeitsplätzen nachgewiesen werden [4, 4a]: N-Nitrosodimethylamin N-Nitrosomethylethylamin N-Nitrosodiethylamin N-Nitrosodi-n-propylamin N-Nitrosodi-i-propylamin N-Nitrosodi-n-butylamin N-Nitrosodiethanolamin N-Nitrosomethylphenylamin N-Nitrosoethylphenylamin N-Nitrosomorpholin N-Nitrosopiperidin N-Nitrosopyrrolidin 3 Das Problem des Zusammenwirkens verschiedener N-Nitrosamine Da in der Luft am Arbeitsplatz nicht selten mehr als ein N-Nitrosamin gleichzeitig nachgewiesen wurden, ist die Frage ihres Zusammenwirkens von großer praktischer Bedeutung. Im Tierexperiment wirken die N-Nitrosamine insgesamt in einer Vielzahl von Organen und Geweben kanzerogen. Das gilt in der Regel auch für die einzelnen Nitrosamine, wobei die Tumorlokalisation nicht nur von der Art des Nitrosamins, sondern häufig auch von der Spezies und der Dosierung abhängt. Allerdings läßt sich meist ein bevorzugtes Zielorgan (oder auch mehrere) erkennen. Sehr häufig ist dies die Leber; so auch bei zehn der vorstehend aufgeführten insgesamt zwölf N-Nitrosamine (einschließlich N-Nitrosodimethylamin) (Tabelle 1). Beim Menschen muß mit ähnlichen Tumorlokalisationen gerechnet werden, allerdings sind auch Tumorinduktionen durch die genannten N-Nitrosamine in anderen Organen und Geweben nicht auszuschließen. Table 1. Im Tierversuch gefundene wesentliche Zielorgane der 12 hier behandelten, an Arbeitsplätzen vorkommenden Nitrosamine: N-Nitrosodimethylamin: Leber, Niere, Lunge, Blutgefäße N-Nitrosomethylethylamin: Leber, Speiseröhre, Blutgefäße, Nasenhöhle, Gallengang, blutbildendes Gewebe N-Nitrosodiethylamin: Leber, Niere, Speiseröhre, Respirationstrakt, Vormagen N-Nitrosodi-n-propylamin: Leber, Niere, Speiseröhre, Respirationstrakt, oberer Verdauungstrakt, Hirn, blutbildendes Gewebe N-Nitrosodi-i-propylamin: Leber, Respirationstrakt N-Nitrosodi-n-butylamin: Leber, Speiseröhre, Harnblase, Verdauungstrakt, Respirationstrakt N-Nitrosodiethanolamin: Leber, Niere, Respirationstrakt N-Nitrosomethylphenylamin: Speiseröhre, Harnblase, Lunge, oberer Verdauungstrakt N-Nitrosoethylphenylamin: nicht untersucht N-Nitrosomorpholin: Leber, Niere, Respirationstrakt, blutbildendes Gewebe N-Nitrosopiperidin: Leber, Speiseröhre, Respirationstrakt, oberer Verdauungstrakt N-Nitrosopyrrolidin: Leber, Gallengang, Nasenhöhle Für Kanzerogene mit sehr unterschiedlichen chemischen Strukturen, aber gleicher Organotropie, konnte bei gleichzeitiger oder hintereinander erfolgter Applikation eine additive krebserzeugende Wirkung festgestellt werden, nicht aber bei Stoffen mit unterschiedlicher Organotropie [6]. In Kombinationsversuchen an der Ratte mit verschiedenen N-Nitrosoverbindungen ergaben sich Hinweise, daß bei gleichem Zielorgan die Effekte additiv sind, daß aber auch bei unterschiedlichen Zielorganen noch eine gewisse additive Wirkung stattfinden kann [7, 8]. Zweifellos sind auf dem Gebiete der Kombinationswirkungen noch fast alle Fragen unbeantwortet, und das gilt auch für das Zusammenwirken verschiedener N-Nitrosamine [9]. Zumindest für die strukturähnlichen N-Nitrosamine mit einer ähnlichen Organotropie ist aber wohl eine additive Wirkung als in hohem Maße wahrscheinlich anzunehmen. 4 Zurkanzerogenen Wirkung In den nachfolgenden Zusammenstellungen sind nur solche Tierversuche berücksichtigt, die im Bereich der niedrigst wirksamen Dosis durchgeführt worden sind. Diese Auswahl wurde getroffen, da bei den kanzerogenen Nitrosaminen die Frage der Wirkungsstärke eine ganz besondere Bedeutung hat. 4.1 N-Nitrosodimethylamin Formel CAS-Nr. 62-75-9 Tierart Tierzahl Behandlung Versuchsdauer Tiere mit Tumor(en) der Haupt-Zielorgane Lit. Ratte♂♀ 120/ Dosis 33 ppb im Trinkwasser (2 µg/kg/Tag) (Gesamtdosis: ∼ 2 mg/kg) Lebenszeit ♂: hyperplastische Leber-Knoten (keine näheren Angaben) [10] 132 ppb im Trinkwasser (8 µg/kg/Tag) (Gesamtdosis: ∼8 mg/kg) Lebenszeit ♂: kanzerogen (keine näheren Angaben) Ratte ♂ 30 5 mg/1 Trinkwasser 5 x/Woche über 30 Wochen Applikation nur nachts Gesamtdosis: 15 mg/Ratte (Gesamtdosis: ∼ 45 mg/kg) 2 Jahre 27% Leber [11] Ratte♂♀ 6 5 ppm im Futter wäh rend 2 Jahre (Gesamtdosis: ∼ 250 mg/kg) 2 Jahre 0% [12] 6 10 ppm im Futter wäh rend 2 Jahre (Gesamtdosis: ∼ 500 mg/kg) 2 Jahre 33% Leber 6 20 ppm im Futter wäh rend 2 Jahre (Gesamtdosis: ∼ 1000 mg/kg) 2 Jahre 83% Leber 36 1 x 30 mg/kg p.o. 2 Jahre 20% Nieren Ratte♂♀ 37 2 ppm im Futter wahrend 2 Jahre (Gesamtdosis: ∼ 100 mg/kg) 2 Jahre 3% Leber [13] 68 5 ppm im Futter wäh rend 2 Jahre (Gesamtdosis: ∼ 250 mg/kg) 2 Jahre 7% Leber ♀ 5 10 ppm im Futter wäh rend 2 Jahre (Gesamtdosis: ∼ 500 mg/kg) 2 Jahre 40% Leber Ratte♂♀ 87 0,005 mg/m3 kontinuierliche Inhal. (Gesamtdosis: ∼ 1,5 mg/kg) 25 Monate keine kanz. Wirkung [14] 61 0,2 mg/m3 kontinuierliche Inhal. (Gesamtdosis: ∼ 40 mg/kg) 25 Monate 12/61 Lunge (Kontr. 5/77) 12/61 Leber (Kontr. 3/77) 32/61 Niere (Kontr. 2/77) Ratte♂♀ 141 1 x 0,125 mg/Ratte s.c. (1–7 Tage alt) (Gesamtdosis: ∼ 10 mg/kg) Lebenszeit 62% Niere 12% Leber [15] Maus♂♀ 61 10 ppb im Trinkwasser (in utero + 25 Wochen) (Gesamtdosis: ∼ 0,4 mg/kg) 28 Wochen ♂ 8/25 (32%) Lunge Kontr. 1/23 (4,3%) Lunge ♀ 6/36 (17%) Lunge Kontr. 4/38 (10%) Lunge ♂ + ♀ 14/61 (23%) Lunge Kontr. 5/61 (8,2%) Lunge [16] Maus♂♀ 77 0,005 mg/m3 kontinuierliche Inhal. (Gesamtdosis: ∼ 2 mg/kg) 17 Monate keine kanz. Wirkung [14] 101 0,2 mg/m3 kontinuierliche Inhal. (Gesamtdosis: ∼ 100 mg/kg) 17 Monate 19/101 Lunge (Kontr. 3/81) 6/101 Leber (Kontr. 0/81) 4/101 Niere (Kontr. 0/81) Maus♂♀ 96 1 x 0,03 mg/Maus s.c. (1 Tag alt) (∼ 1 mg/kg) 52 Wochen 25% ♂ Lunge (Kontr. 1%) 58% ♀ Lunge (Kontr. 0%) 43% ♀ Leber (Kontr. 0%) 37% ♂ Leber (Kontr. 0%) [17] Maus♂♀ 7 1 x 1 mg/kg s.c. (1 Tag alt) 100 Wochen 1/7 Gefäße (Kontr. 0/100) 1/7 Leber (Kontr. 0/100) [18] 22 1 x 10 mg/kg s.c. 100 Wochen 6/22 Gefäße 10/22 Leber Maus♂♀ 47 1 x 0,025 mg/Maus s.c. (1 Tag alt) (∼ 1 mg/kg) Lebenszeit 13/47 Leber (Kontr. 2/69) 16/47 Lunge (Kontr. 4/69) [19] Maus♂♀ 218 Kontrolle Lebenszeit 15% Lunge, 2% maligne [20] (Swiss) 40 1 x 0,5 mg/kg s.c. Lebenszeit 17% Lunge, 7% maligne 40 1 x 1 mg/kg s.c. Lebenszeit 29% Lunge, 16% maligne 40 1 x 2 mg/kg s.c. Lebenszeit 35% Lunge, 19% maligne 40 1 x 4 mg/kg s.c. Lebenszeit 39% Lunge, 21% maligne 40 1 x 8 mg/kg s.c. Lebenszeit 67% Lunge, 44% maligne (ASW/SN) 145 Kontrolle Lebenszeit 37% Lunge, 9% maligne 40 1 x 0,5 mg/kg s.c. Lebenszeit 49% Lunge, 6% maligne 40 1 x 1 mg/kg s.c. Lebenszeit 36% Lunge, 14% maligne 40 1 x 2 mg/kg s.c. Lebenszeit 46% Lunge, 30% maligne 40 1 x 4 mg/kg s.c. Lebenszeit 41% Lunge, 28% maligne 40 1 x 8 mg/kg s.c. Lebenszeit 81% Lunge, 58% maligne (A) 144 Kontrolle Lebenszeit 22% Lunge, 1% maligne 40 1 x 0,25 mg/kg s.c. Lebenszeit 29% Lunge, 8% maligne 40 1 x 0,5 mg/kg s.c. Lebenszeit 28% Lunge, 8% maligne 40 1 x 1 mg/kg s.c. Lebenszeit 19% Lunge, 8% maligne 40 1 x 2 mg/kg s.c. Lebenszeit 25% Lunge, 8% maligne 40 1 x 4 mg/kg s.c. Lebenszeit 34% Lunge, 5% maligne Andere Tumorlokalisationen gaben keinen Hinweis auf eine kanzerogene Wirkung des N-Nitrosodimethylamin [20]. Maus ♂ 22 1 x 5 mg/kg i.p. Lebenszeit 50% Lunge (Kontr. 48%) [21] 22 1 x 10 mg/kg i.p. Lebenszeit 84% Lunge 20 1 x 15 mg/kg i.p. Lebenszeit 80% Lunge Maus ♂ ♀ 34 6 x 1 mg/kg i.p. 66 Wochen 26% Leber (Kontr. 0%) [22] (7–22 Tage alt) 9% Lunge (Kontr. 0%) 39 6 x 2 mg/kg i.p. 66 Wochen 56% Leber (7–22 Tage alt) 15% Lunge 3% Hämangiome (Kontr. 0%) 54 6 x 2 mg/kg i.p. 66 Wochen 72% Leber (7–22 Tage alt) 37% Lunge 17% Hämangiome (Kontr. 0%) Maus ♂ ♀ 100 10 x 6 mg/kg i.p. Lebenszeit 22% Gefäße (Kontr. 3%) [23] Goldhamster 24 6 x 0,25 mg/Tier s.c. Lebenszeit 50% Gefäße der Leber [24] ♂ (Gesamtdosis: ∼ 15 mg/kg) Chinesischer 40 Kontrolle Lebenszeit 0/40 Gefäße d. Leber [25] Hamster 40 0,9 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 37/40 Gefäße d. Leber ♂ ♀ (Gesamtdosis: ∼ 32 mg/kg) Europäischer 10 1,4 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 10% Leber meist Gefäß- tumoren Hamster ♂ (Gesamtdosis: 20% Nieren ∼ 55 mg/kg) ♀ 10 2,2 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 80% Leber (Gesamtdosis: 50% Nieren ∼72 mg/kg) Goldhamster 15 1,4 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 53% Leber [27] ♂ (Gesamtdosis: ∼ 62 mg/kg) ♀ 15 1,7 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 13% Leber (Gesamtdosis: ∼ 54 mg/kg) Aus den oben aufgeführten Versuchen ergibt sich, daß beim N-Nitrosodimethylamin in einigen Tests schon nach einer Gesamtdosis von etwa 1 mg/kg Körpergewicht eine kanzerogene Wirkung nachzuweisen ist. 4.2 N-Nitrosomethylethylamin Formel CAS-Nr. 10595-95-6 Tierart Tierzahl Behandlung Versuhsdauer Tiere mit Tumor(en) der Haupt-Zielorgane Lit. Ratte ♂ 20 6 mg/l Trinkwasser 5 x/Woche über 30 Wochen 0,6 mg/Ratte/Woche Lebenszeit 15% Leber [28] Gesamtdosis: 18 mg/Ratte (Gesamtdosis: ∼ 55 mg/kg) 20 30 mg/1 Trinkwasser Lebenszeit 45% Leber 5 x/Woche über 20% Nasenhöhle 30 Wochen 3 mg/Ratte/Woche 5% Speiseröhre Gesamtdosis: 90 mg/Ratte (Gesamtdosis: ∼ 270 mg/kg) Ratte ♂ 20 150 mg/1 Trinkwasser Lebenszeit 95% Leber (maligne) [29] 5 x/Woche über 85% Gefäße d. Leber 30 Wochen 35% Speiseröhre Gesamtdosis: 40% Leukämien 450 mg/Ratte 15% Gallengang (maligne) Ratte♂♀ 11 täglich 1 mg/kg mit Trinkwasser Lebenszeit 6/11 Leber [30] (Gesamtdosis: ∼ 420 mg/kg) 4 täglich 2 mg/kg mit Trinkwasser Lebenszeit 4/4 Leber (Gesamtdosis: ∼ 750 mg/kg) Nach den vorliegenden Ergebnissen scheint N-Nitrosomethylethylamin weniger kanzerogen und auch weniger DNA-alkylierend [31] zu sein als N-Nitrosodimethylamin oder N-Nitrosodiethylamin, dennoch ist N-Nitrosomethylethylamin als ein sehr starkes Kanzerogen anzusehen. 4.3 N-Nitrosodiethylamin Formel CAS-Nr. 55-18-5 Tierart Tierzahl Behandlung Versuchsdauer Tiere mit Tumor(en) der Haupt-Zielorgane Lit. Ratte ♂♀ 120/ Dosis 132 ppb im Trinkwasser (8 µg/kg/Tag) (Gesamtdosis: ∼ 8 mg/kg) Lebenszeit ♂: kanzerogen (keine näheren Angaben) [10] Ratte ♂♀ 24 1,5 mg/Tier/Tag, mit dem Trinkwasser (Gesamtdosis: ∼ 600 mg/kg) ∼ 138 Tage 22/24 Leber [32] Ratte ♂ 25 0,55 mg/Tier, 5 x/Woche, Schlundsonde (Gesamtdosis: ∼ 240 mg/kg) ∼ 35 Wochen 25/25 Leber [33] Ratte ♂ ♀ 4 1 x 280 mg/kg i.v. ∼ 330 Tage 4/4 Niere [34] 1/4 Ovarium 3 1 x 280 mg/kg p.o. 485 Tage 1/3 Leber 4 4 x 25–35 mg/kg p.o. ∼ 500 Tage 2/4 Niere (Gesamtdosis: 100–140 mg/kg) 1/4 Leber 1/4 Speiseröhre Ratte ♂ ♀ 60 0,075 mg/kg/Tag mit dem Lebenszeit 5/60 Leber [35] Trinkwasser (Gesamtdosis: ∼ 65 mg/kg) 3/60 Speiseröhre 45 0,15 mg/kg/Tag mit dem Lebenszeit 22/45 Leber Trinkwasser (Gesamtdosis: ∼ 90 mg/kg) 22/45 Speiseröhre 80 0,3 mg/kg/Tag mit dem Lebenszeit 63/80 Leber Trinkwasser (Gesamtdosis: ∼ 120 mg/kg) 30/80 Speiseröhre 60 0,6 mg/kg/Tag mit dem Lebenszeit 51/60 Leber Trinkwasser (Gesamtdosis: ∼ 210 mg/kg) 9/60 Speiseröhre Ratte ♂ ♀ 14 2 x 11,2 mg/kg/Woche rectal (Sonde) (Gesamtdosis: ∼ 630 mg/kg) ∼ 30 Wochen 14/14 Leber [36] Ratte ♂ ♀ 20 1 x 1,25 mg/kg i.v. Lebenszeit 1/20 Niere [37] 20 1 x 2,5 mg/kg i.v. Lebenszeit 2/20 Niere 20 1 x 5 mg/kg i.v. Lebenszeit 3/20 Niere 20 1 x 10 mg/kg i.v. Lebenszeit 3/20 Niere 20 1 x 20 mg/kg i.v. Lebenszeit 1/20 Niere 20 1 x 40 mg/kg i.v. Lebenszeit 7/20 Niere 20 1 x 80 mg/kg i.v. Lebenszeit 9/20 Niere 20 1 x 160 mg/kg i.v. Lebenszeit 11/20 Niere Maus♂♀ 28 täglich 13 mg/kg mit dem Trinkwasser (Gesamtdosis: ∼ 2300 mg/kg) ∼ 180 Tage 28/28 Leber (Kontr. 0/18) [38] Maus♂♀ 24 täglich 8 mg/kg mit dem Trinkwasser (Gesamtdosis: ∼ 1400 mg/kg) ∼ 170 Tage 14/24 Leber (Kontr. 0/20) [39] 19 täglich 3 mg/kg mit dem Trinkwasser (Gesamtdosis: ∼ 870 mg/kg) ∼ 290 Tage 19/19 Leber Maus ♂ 162 Kontrolle ∼ 25 Monate 41% Lunge [40] 4% Leber 32 6 mg/kg/Tag mit dem ∼ 19 Monate 84% Lunge Trinkwasser 17% Leber (Gesamtdosis: 57 mg/kg) 62% Vormagen 63 2 mg/kg/Tag mit dem ∼ 17 Monate 77% Lunge Trinkwasser 47% Leber (Gesamtdosis: 213 mg/kg) 92% Vormagen 30 6 mg/kg/Tag mit dem ∼ 14 Monate 68% Lunge Trinkwasser 87% Leber (Gesamtdosis: 321 mg/kg) 100% Vormagen Maus♂♀ 31 2 x/Woche 2 Tropfen (0,2%ig), epikutan (Gesamtdosis: ∼ 350 mg/kg) ∼ 8 Monate 27/31 Nasenhöhle [41, 42] Maus♂♀ 4 x 3 mg/kg i.p.; Neugeborene (Gesamtdosis: 12 mg/kg) Lebenszeit 72% Leber Kontrolle: 0 ? [43] Maus Trächtige; 80–240 mg/kg s.c. 1 Jahr F1-Generation: 63% Lunge (Kontr.: 10%) [44] Goldhamster 54 1 x 5,5 mg/kg; Neugeborene Lebenszeit 18/54 Respirationstrakt [45] ♂ ♀ 48 1 x 11 mg/kg; Neugeborene Lebenszeit 21/48 Respirationstrakt 54 1 x 33 mg/kg; Neugeborene Lebenszeit 23/54 Respirationstrakt 48 1 x 55 mg/kg; Neugeborene Lebenszeit 19/54 Respirationstrakt Goldhamster ♂ 35 12 x 0,5 mg/Tier s.c. (1 x/Woche) (Gesamtdosis: ∼ 60 mg/kg) Lebenszeit 29/35 Respirationstrakt [46] 36 12 x 1 mg/Tier s.c. (1 x/Woche) (Gesamtdosis: ∼ 120 mg/kg) Lebenszeit 35/36 Respirationstrakt 36 12 x 2 mg/Tier s.c. (1 x/Woche) (Gesamtdosis: ∼ 240 mg/kg) Lebenszeit 36/36 Respirationstrakt Goldhamster ♀ 20 1 x 0,5 mg/Tier s.c. (Gesamtdosis: ∼ 5 mg/kg) 25 Wochen 0/20 Respirationstrakt [47] 1 x 0,75 mg/Tier s.c. (Gesamtdosis: ∼ 7,5 mg/kg) 25 Wochen 5/20 Respirationstrakt 1 x 1 mg/Tier s.c. (Gesamtdosis: ∼ 10 mg/kg) 25 Wochen 3/20 Respirationstrakt 1 x 1,5 mg/Tier s.c. (Gesamtdosis: ∼ 15 mg/kg) 25 Wochen 4/20 Respirationstrakt 1 x 2 mg/Tier s.c. (Gesamtdosis: ∼ 20 mg/kg) 25 Wochen 6/20 Respirationstrakt 1 x 3 mg/Tier s.c. (Gesamtdosis: ∼ 30 mg/kg) 25 Wochen 12/20 Respirationstrakt 1 x 4 mg/Tier s.c. (Gesamtdosis: ∼ 40 mg/kg) 25 Wochen 13/20 Respirationstrakt Goldhamster 174 1 x 45 mg/kg (an einem der ersten 11 Tage der Schwangerschaft) F1-Generation: 0/174 Respirationstrakt [48] 10 1 x 45 mg/kg (am 12. Tag der Schwangerschaft) 4/10 Respirationstrakt 20 1 x 45 mg/kg (am 13. Tag der Schwangerschaft) 8/20 Respirationstrakt 24 1 x 45 mg/kg (am 14. Tag der Schwangerschaft) 17/24 Respirationstrakt 20 1 x 45 mg/kg (am 15. Tag der Schwangerschaft) 19/20 Respirationstrakt Kontrolle 0/36 Respirationstrakt Chinesischer Hamster ♂ ♀ 40 11,6 mg/kg/Woche s.c. (Gesamtdosis: ∼ 270 mg/kg) Lebenszeit 95% Leber, Respirations-, Verdauungstrakt [25] Europäischer Hamster ♂ 10 1 x 20 mg/kg/Woche s.c. (Gesamtdosis: ∼ 500 mg/kg) 25 Wochen 10/10 Respirationstrakt [49] Meerschweinchen ♂ Trinkwasser Leber 50% Tu.-Dosis = 122 mg/ Meerschweinchen [50] Auch am Hund [51, 52], am Huhn [53], der Katze [53], dem Igel [54], dem Schwein [55, 56], dem Kaninchen [57, 58], dem Wellensittich [59], der Mongolischen Rennmaus [60, 61], an verschiedenen Fischspezies [62, 63] und an der Schlange [64] ebenso wie an verschiedenen Affenspezies [65-67] zeigte N-Nitrosodiethylamin eine stark-kanzerogene Wirkung, wobei die Leber als Zielorgan – insgesamt gesehen – ganz im Vordergrund steht; allerdings zeigt sich häufig auch der Respirationstrakt – einschließlich der Nasenhöhle – als besonders empfindlich. Trotz der großen Verschiedenartigkeit der Spezies liegen die zur Tumorerzeugung durch N-Nitrosodiethylamin notwendigen Dosen nicht sehr weit auseinander. N-Nitrosodiethylamin ist ein sehr starkes Kanzerogen, dessen krebserzeugende Wirkung sich sehr leicht in allen bisher getesteten Versuchstier-Spezies nachweisen ließ. 4.4 N-Nitrosodi-n-propylamin Formel CAS-Nr. 621-64-7 Tierart Tierzahl Behandlung Versuchsdauer Tiere mit Tumor(en) der Haupt-Zielorgane Lit. Ratte ♂ 20 45 mg/l Trinkwasser 5 x/Woche über 30 Wochen Lebenszeit 100% Speiseröhre (maligne) [29] Gesamtdosis: 135 mg/Ratte 60% Vormagen (Gesamtdosis: ∼ 400 mg/kg) 30% Zunge 30% Leukämie Ratte ♀ 12 2 x/Woche über 30 Wochen Magensonde Gesamtdosis: 132 mg/Ratte (Gesamtdosis: ∼ 400 mg/kg) Lebenszeit 75% Leber [68] ♂ 20 2 x/Woche über 30 Wochen Magensonde Gesamtdosis: 264 mg/Ratte (Gesamtdosis: ∼ 800 mg/kg) Lebenszeit 100% Leber Ratte ♂ 15 90 mg/l Trinkwasser Lebenszeit 9/15 Leber [69] 5 x/Woche über 30 Wochen 14/15 Speiseröhre Gesamtdosis: 270 mg/Ratte (Gesamtdosis: ∼ 800 mg/kg) 8/15 Nasenhöhle Ratte ♂ ♀ 14 4 mg/kg/Tag mit dem Futter Lebenszeit 12/14 Leber [30] (Gesamtdosis: ∼ 3000 mg/kg) 6/14 Zungengrund 3/14 Speiseröhre Ratte ♂ ♀ 20 24 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 85% Nasenhöhle [70] (Gesamtdosis: ∼ 2400 mg/kg) 20% Speiseröhre 15% Hirn 5% Lunge 20 49 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 90% Nasenhöhle (Gesamtdosis: ∼ 4900 mg/kg) 25% Speiseröhre 20% Lunge 15% Niere 15% Hirn 20 97 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 65% Nasenhöhle (Gesamtdosis: ∼ 9700 mg/kg) 55% Leber 30% Lunge Maus ♂ ♀ 68 Kontrolle 72 Wochen 2/68 Leber [71] 3/68 Speiseröhre, Vormagen 13/68 Lymphom 4/68 Lunge 70 2 x/Woche Schlundsonde 72 Wochen 4/70 Leber über 50 Wochen 9/70 Speiseröhre, Vormagen Gesamtdosis: 3 mg/Maus (Gesamtdosis: ∼ 70 mg/kg) 12/70 Lymphom 9/70 Lunge Maus ♂ 15 Kontrolle 72 Wochen 1/15 Nasenhöhle [72] 10/15 Respirationstrakt 1/15 Verdauungstrakt 15 1 x/Woche 35 mg/Maus s.c. 72 Wochen 13/15 Nasenhöhle (Gesamtdosis: ∼ 45 g/kg) 14/15 Respirationstrakt 13/15 Verdauungstrakt 15 1 x/Woche 69 mg/Maus s.c. 72 Wochen 12/15 Nasenhöhle 13/15 Respirationstrakt 7/15 Verdauungstrakt 1/15 Leber 15 1 x/Woche 138 mg/Maus s.c. Lebenszeit 9/15 Nasenhöhle 8/15 Respirationstrakt 7/15 Verdauungstrakt 4/15 Leber Goldhamster ♂ ♀ 40 Kontrolle Lebenszeit - [73] 40 3,75 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 22/40 Nasenhöhle (Gesamtdosis: ∼ 200 mg/kg) 21/40 oberer Atemtrakt 5/40 Lunge 40 7,5 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 22/40 Nasenhöhle (Gesamtdosis: ∼ 375 mg/kg) 32/40 oberer Atemtrakt 8/40 Lunge 40 15 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 30/40 Nasenhöhle (Gesamtdosis: ∼ 600 mg/kg) 34/40 oberer Atemtrakt 6/40 Lunge 40 30 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 26/40 Nasenhöhle (Gesamtdosis: ∼ 990 mg/kg) 39/40 oberer Atemtrakt 12/40 Lunge 40 60 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 34/40 Nasenhöhle (Gesamtdosis: ∼ 2200 mg/kg) 37/40 oberer Atemtrakt 25/40 Lunge Goldhamster 30 Kontrolle Lebenszeit 7% Urogenitaltrakt [74] ♂ ♀ 3% Gefäße 7% andere 30 6,5 mg/Tier; 1 x/Woche s.c. Lebenszeit 100% Atemtrakt (Gesamtdosis: ∼ 2000 mg/kg) 7% Verdauungstrakt 7% andere Goldhamster trächtig, 1 x 100 mg/kg s.c. Schwache oder grenzwertige transplazentare kanzerogene Wirkung [75] Nach den vorliegenden Befunden ist N-Nitrosodi-n-propylamin als ein sehr starkes Kanzerogen zu betrachten. 4.5 N-Nitrosodi-i-propylamin Formel CAS-Nr. 601-77-4 Tierart Tierzahl Behandlung Versuchsdauer Tiere mit Tumor(en) der Haupt-Zielorgane Lit. Ratte♂♀ 20 25–50 mg/kg/Tag mit dem Futter (Gesamtdosen: 11–14 g/kg) Lebenszeit 45% Leber [30] Ratte ♂ 15 90 mg/l Trinkwasser Lebenszeit 8/15 Nasenhöhle [69] 5 x/Woche über 50 Wochen Gesamtdosis: 450 mg/Ratte (Gesamtdosis: ∼ 1400 mg/kg) 1/15 Lunge 15 600 mg/1 Trinkwasser Lebenszeit 10/15 Nasenhöhle 5 x/Woche über 40 Wochen 3/15 Leber Gesamtdosis: 2400 mg/Ratte (Gesamtdosis: ∼ 7500 mg/kg) 1/15 Lunge Im ersten limitierten Versuch mit N-Nitrosodi-i-propylamin erschien die Substanz, zum Beispiel im Vergleich zu N-Nitrosodiethylamin, als relativ schwaches Kanzerogen [30]. Im zweiten – ebenfalls noch limitierten – Versuch zeigte die Substanz schon eine deutlich stärkere Wirkung [69]. 4.6 N-Nitrosodi-n-butylamin Formel CAS-Nr. 924-16-3 Tierart Tierzahl Behandlung Versuchsdauer Tiere mit Tumor(en) der Haupt-Zielorgane Lit. Ratte♂♀ 10 10 mg/kg/Tag Lebenszeit 60% Harnblase [30] mit dem Futter 40% Speiseröhre (Gesamtdosis: 30% Pharynx ∼ 7000 mg/kg) 30% Leber 10% Vormagen 10 20mg/kg/Tag Lebenszeit 80% Speiseröhre mit dem Futter 70% Harnblase 40% Leber 16 37,5 mg/kg/Tag Lebenszeit 81 % Leber mit dem Futter 31% Speiseröhre 31% Harnblase 4 75 mg/kg/Tag mit dem Futter Lebenszeit 100% Leber 20 1 x/Woche 200- Lebenszeit 10% Leber 400 mg/kg s.c. 15% Speiseröhre 90% Harnblase In den oben dargelegten Befunden zeigte sich N-Nitrosodi-n-butylamin als ein starkes Kanzerogen, mit der Harnblase als ein Hauptzielorgan. Nachfolgend sind mit dem Stoff sehr viele Versuche mit relativ hohen Dosen zum Studium der Harnblasen-Tumorgenese durchgeführt worden; es wird hier nicht auf alle eingegangen. Maus ♂ 1 x 3 mg/Maus, Schlundsonde 10 Monate 18% Leber + 8% Verdauungstrakt [76] (Gesamtdosis: ∼ 90 mg/kg) bzw. 9% Leber + 18% Verdauungstrakt Maus♂♀ 100 7,6 mg/kg/Tag, Trinkwasser (Gesamtdosis: ∼5000 mg/kg) Lebenszeit 100% Magen-Darm-Trakt, Blase [77] Maus ♂ 39 50 ppm im Futter über 15 Monate 33/33 Vormagen [78] 12 Monate 15/33 Leber (Gesamtdosis: ∼ 3600 mg/kg) 8/33 Lunge 4/34 Speiseröhre (Kontrolle: 3/30 Tumoren) Maus♂♀ 29 10 µl jede 2. Woche s.c., über 40 Wochen (Gesamtdosis: ∼ 6000 mg/kg) Lebenszeit 48% Blase [79] Maus♂♀ 52 4 x 105 mg/kg s.c. 1 Jahr 73% Lunge [80] Neugeborene 50% Leber (Kontrolle: 4% Lunge, 2% Leber) Meerschwein 19 5 x/Woche 40 mg/kg Lebenszeit 13/19 Leber [81] chen ♂ ♀ mit Trinkwasser (Gesamtdosis: ∼ 2000 mg/kg) 7/19 Blase Goldhamster 10 Kontrolle Lebenszeit 0/10 Atemtrakt [82] ♂ ♀ 10 1 x 200 mg/kg i.p. Lebenszeit 4/10 Atemtrakt 10 1 x 400 mg/kg i.p. Lebenszeit 6/10 Atemtrakt 10 1 x 800 mg/kg i.p. Lebenszeit 7/10 Atemtrakt 10 1 x 150 mg/kg s.c. Lebenszeit 3/10 Atemtrakt 10 1 x 300 mg/kg s.c. Lebenszeit 4/10 Atemtrakt 10 1 x 600 mg/kg s.c. Lebenszeit 5/10 Atemtrakt 10 1 x 1200 mg/kg s.c. Lebenszeit 7/10 Atemtrakt 10 1 x 400 mg/kg p.o. (Sonde)Lebenszeit 3/10 Atemtrakt 10 1 x 800 mg/kg p.o. (Sonde)Lebenszeit 5/10 Atemtrakt 10 1 x 1600 mg/kg p.o. (Sonde) Lebenszeit 7/10 Atemtrakt Goldhamster 20 Kontrolle Lebenszeit 0% Resp.-Trakt, 0% Blase [83] ♂ ♀ 20 22 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 59% Resp.-Trakt, 22% Blase 20 44 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 65% Resp.-Trakt, 32% Blase 20 88 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 61% Resp.-Trakt, 41% Blase 20 176 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 74% Resp.-Trakt, 47% Blase 20 352 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 78% Resp.-Trakt, 48% Blase 20 Kontrolle Lebenszeit 0% Resp.-Trakt, 0% Blase 20 29 mg/kg/Woche, Magensonde Lebenszeit 0% Resp.-Trakt, 5% Blase 20 58 mg/kg/Woche, Magensonde Lebenszeit 0% Resp.-Trakt, 11% Blase 20 116 mg/kg/Woche, Magensonde Lebenszeit 13% Resp.-Trakt, 13% Blase 20 232 mg/kg/Woche, Magensonde Lebenszeit 60% Resp.-Trakt, 25% Blase 20 464 mg/kg/Woche, Magensonde Lebenszeit 50% Resp.-Trakt, 44% Blase Beim Goldhamster ergaben sich auch Hinweise auf eine transplazentare Kanzerogenese durch N-Nitrosodi-n-butylamin [84]. Am Chinesischen Hamster [85-87] und am Europäischen Hamster [88] ist N-Nitrosodi-n-butylamin ähnlich wirksam wie am Goldhamster. 4.7 N-Nitrosodiethanolamin Formel CAS-Nr. 1116-54-7 Tierart Tierzahl Behandlung Versuchsdauer Tiere mit Tumor(en) der Haupt-Zielorgane Lit. Ratte♂♀ 16 ∼ 600 mg/kg/Tag mit dem Trinkwasser (Gesamtdosis: 150 g/kg) 300 Tage 16/16 Leber [30] 4 ∼ 1000 mg/kg/Tag mit dem Trinkwasser (Gesamtdosis: 300 g/kg) 325 Tage 4/4 Leber Ratte ♂ 88 Kontrolle Lebenszeit - [89] 72 1,5 mg/kg/Tag mit dem Trinkwasser (Gesamtdosis: 860 mg/kg) Lebenszeit 10% Leber 72 6 mg/kg/Tag mit dem Trinkwasser (Gesamtdosis: 3470 mg/kg) Lebenszeit 60% Leber 3% Nasenhöhle 36 25 mg/kglTag Lebenszeit 92% Leber mit dem Trinkwasser (Gesamtdosis: 11140 mg/kg) 17% Nasenhöhle Ratte ♀ 16 400 mg/l Trinkwasser Lebenszeit 15/16 Leber [90] (Gesamtdosis: ∼ 6000 mg/kg) 3/16 Nasenhöhle Ratte ♂♀ 40 Kontrolle Lebenszeit 5/40 Leber [91] (alle benigne) 78 28 mg/l Trinkwasser Lebenszeit 16/78 Leber (Gesamtdosis: ∼ 800 mg/kg) (5 maligne) 1/78 Niere 40 64 mg/l Trinkwasser Lebenszeit 25/40 Leber (Gesamtdosis: ∼ 1800 mg/kg) 3/40 Niere Goldhamster 30 27 x 565 mg/kg s.c. Lebenszeit 12/30 Nasenhöhle [92] ♂ ♀ (Gesamtdosis: 15,3 g/kg) 7/30 Trachea 3/30 Injektionsstelle 30 7 x 2260 mg/kg s.c. Lebenszeit 10/30 Nasenhöhle (Gesamtdosis: 15,8 g/kg) 8/30 Trachea 3/30 Leber Goldhamster 27 250 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 13/27 Nasenhöhle [93] ♂ ♀ (Gesamtdosis: ∼ 12 g/kg) 2/27 Trachea 3/27 Larynx 29 500 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 14/29 Nasenhöhle (Gesamtdosis: ∼ 24 g/kg) 5/29 Trachea 4/29 Larynx 30 1000 mg/kg/Woche s.c. Lebenszeit 22/30 Nasenhöhle (Gesamtdosis: ∼ 48 g/kg) 9/30 Trachea 9/30 Larynx Goldhamster ♂ ♀ 29 58 mg/kg/Woche s.c. (Gesamtdosis: ∼ 3 g/kg) 19 Monate 2/29 Trachea [94] 29 170 mg/kg/Woche s.c. 19 Monate 7/29 Nasenhöhle (Gesamtdosis: ∼ 9 g/kg) 4/29 Trachea 30 500 mg/kg/Woche s.c. 19 Monate 19/30 Nasenhöhle (Gesamtdosis: ∼ 27 g/kg) 7/30 Trachea 2/30 Larynx Goldhamster ♂ ♀ 30 ∼ 25 mg/kg 3 x/Woche, kutan (Gesamtdosis: ∼ 2700 mg/kg) 20 Monate [95] 30 ∼ 80 mg/kg 3 x/Woche, kutan (Gesamtdosis: ∼ 8600 mg/kg) 20 Monate 1/30 Trachea 30 ∼ 250 mg/kg 3 x/Woche, 20 Monate 4/30 Nasenhöhle kutan 4/30 Trachea (Gesamtdosis: ∼ 27000 mg/kg) 1/30 Larynx Nach oraler Applikation mit dem Trinkwasser ist N-Nitrosodiethanolamin an der Ratte zwar weniger kanzerogen als z. B. N-Nitrosodimethylamin oder N-Nitrosodiethylamin, dennoch ist die Wirkung als sehr stark anzusehen, da eine Gesam" @default.
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