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• W4230437840 abstract "Free Access 4,4′-Methylen-bis(2-chloranilin) [MAK Value Documentation in German language, 1993] 1993. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb10114d0019 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 19. Lieferung, Ausgabe 1993 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter Angaben zur Pharmakokinetik Bindung an Makromoleküle Erfahrungen beim Menschen Pharmakokinetik Akute Toxizität Subchronische und chronische Toxizität Allergene Wirkung Untersuchungen zur gentoxischen Wirkung Untersuchungen zur kanzerogenen Wirkung Tierexperimentelle Befunde Akute Toxizität Subchronische und chronische Toxizität Allergene Wirkung Reproduktions- und Teratogenitätsstudien Untersuchungen zur gentoxischen Wirkung Untersuchungen zur kanzerogenen Wirkung Zur Frage eines MAK-Wertes MAK vgl. Abschn. lll A 2; Datum der letzten Festsetzung: 1975 Synonyma: 4,4'-Diamino−3,3'-dichlordiphenylmethan Chemische Bezeichnung: 3,3'-Dichlor−4,4'-diaminodiphenylmethan Formel: Molekulargewicht: 267,16 Schmelzpunkt: 110°C Siedepunkt: keine Angabe 1 ml/m3 (ppm) = 11,104 mg/m3 1 mg/m3 = 0,090 ml/m3 (ppm) 1 Allgemeiner Wirkungscharakter 4,4'-Methylen-bis(2-chloranilin) (MOCA) wird sowohl über die Atemwege als auch durch die Haut aufgenommen und ein Großteil davon innerhalb weniger Tage mit Harn und Faeces ausgeschieden. Mehrere Studien an Ratten und Hunden belegen die kovalente Bindung von MOCA bzw. einiger seiner Metaboliten an Makromoleküle wie DNS und Proteine. Zur Toxikologie liegen nur sehr wenige tierexperimentelle Untersuchungen sowie Erfahrungen am Menschen vor. Jedoch scheint die akute Toxizität gering zu sein, da von beruflich exponierten Personen kaum Symptome beschrieben werden. Zur Gentoxizität von MOCA dagegen liegen zahlreiche Kurzzeittests vor, die überwiegend ein mutagenes Potential aufzeigen. Kanzerogenitätsstudien wurden an Maus, Ratte und Hund durchgeführt; MOCA erzeugt dabei Tumoren in Lunge, Leber, Brust- und Zymbaldrüse sowie in der Harnblase. Im Rahmen einer systematischen Untersuchung MOCA-exponierter Arbeiter wurden drei Fälle von Blasentumoren bekannt, von denen zwei mit der Exposition gegenüber MOCA in Zusammenhang gebracht werden. 2 Angaben zur Pharmakokinetik Nachfolgend sind die tierexperimentellen Arbeiten dargestellt. Untersuchungen am Menschen sind im Kapitel „Erfahrungen beim Menschen” wiedergegeben. Gruppen von je 5 männlichen Sprague-Dawley-Ratten erhielten einmalig 75 mg 14C-MOCA/kg KG per Schlundsonde oder dermal in Aceton gelöst auf die 18 Stunden zuvor geschorene Rückenhaut appliziert. Nach 24 Stunden wurde die Radioaktivität im Blut mit 1,99 ng/mg (oral) bzw. 0,02 ng/mg (dermal) sowie in der Leber mit 3,02 bzw. 0,03 ng/mg gemessen. Nach 29 Tagen konnten im Blut noch 0,42 bzw. 0,003 ng/mg festgestellt werden; in der Leber befanden sich noch 0,03 bzw. <0,003 ng/mg. Bei dermaler Applikation waren nur ca. 14% der verabreichten Radioaktivität resorbiert worden (Cheever et al. 1990). Sechs Gruppen mit je 6 Sprague-Dawley-Ratten erhielten okklusiv 2,5 mg 14C-MOCA (gelöst in Aceton) auf die 18 Stunden zuvor geschorene Rückenhaut. Harn und Faeces wurden für 3 Tage gesammelt. Die Exposition wurde für je eine Gruppe nach 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden beendet, d. h. die Bandagen wurden entfernt und die Applikationsstelle gewaschen; die Tiere der letzten Gruppe behielten ihre Bandagen. Drei Tage nach der Applikation wurden alle Tiere getötet. Die nach 3 Tagen resorbierte Menge in den einzelnen Gruppen sowie die Exkretion innerhalb dieser 3 Tage sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt: Expos dauer (h) Resorbierte Menge in % der verabr. Radioaktivität Exkretion Gesamtausscheidung (Harn + Faeces) in % der resorbierten Menge Harn Faeces in % der verabreichten Radioaktivität 1 12 1,7 4,8 57 2 14 1,6 6,3 57 4 12 1,2 4,6 50 8 12 1,7 5,1 57 24 16 2,2 6,1 51 72 22 2,6 6,3 41 Die Tabelle zeigt, daß sich 3 Tage nach dermaler Applikation von 14C-MOCA noch 40–60% der resorbierten Menge im Körper befunden hatten (Groth et al. 1984). Bei 2 männlichen Sprague-Dawley-Ratten, die per os 250 mg/kg KG in Olivenöl gelöstes MOCA erhalten hatten, wurde eine harnstimulierende Wirkung während der ersten 24 Stunden festgestellt. Die Exkretion im Harn war am ersten Tag mit 20 und 12 µg MOCA (350 µg/l und 460 µg/l) am höchsten und sank in den folgenden Tagen kontinuierlich ab. Nach 3 Tagen waren nur noch Spuren nachweisbar (Ducos et al. 1985). Von 8 Sprague-Dawley-Ratten, die einmalig per Schlundsonde 11 mg 14C-MOCA/ kg KG erhielten, wurde in den ersten 5 Tagen danach pro Tag 14,3; 1,95; 0,21; 0,09 bzw. 0,05 % (insges. 16,6%) der verabreichten Radioaktivität mit dem Harn ausgeschieden. Nur in den ersten 3 Tagen konnte unverändertes MOCA festgestellt werden: 1,6; 1,7 bzw. 1,0% der im Harn gemessenen Radioaktivität (Groth et al. 1984). Bei weiteren 8 Sprague-Dawley-Ratten, denen einmalig per Schlundsonde 12 mg 14C-MOCA/kg KG verabreicht wurde, konnten in den ersten 4 Tagen im Harn ganz ähnliche Werte gefunden werden. Mit den Faeces wurden pro Tag 53,5; 14,4; 1,8 bzw. 0,6% der verabreichten Radioaktivität ausgeschieden; die gesamte Exkretion (Harn und Faeces) betrug nach 4 Tagen 86,9% (Groth et al. 1984). Ähnliche Exkretionswerte bei Ratten nach oraler Applikation werden auch in anderen Arbeiten beschrieben (Farmer et al. 1981; Morton et al. 1988). In einer Studie an weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (0,5 mg 14C-MOCA/kg KG einmalig i.v. injiziert) wurde nach 10 Minuten eine Verteilung auf nahezu den ganzen Körper beobachtet. Die höchsten Konzentrationen nach 1 Stunde fanden sich in Dünndarm, Leber, Fett, Lunge, Nieren, Haut und Nebennieren. Die Elimination erfolgte innerhalb 48 Stunden nach Applikation hauptsächlich durch Metabolisierung in der Leber und Ausscheidung mit den Faeces. Die Gesamtausscheidung mit Faeces und Harn betrug 35 % nach 12 Stunden, 79 % nach 24 Stunden und 95 % nach 48 Stunden; 73% davon entfielen auf die Faeces (Tobes et al. 1983). Im 24-Stunden-Harn von 3 männlichen CD-Ratten, die einmalig 19–36 mg 14C-MOCA /kg KG i.p. erhalten hatten, wurden 12,1 % der Radioaktivität als O-Sulfat-Konjugate, 9,3% als O-Glukuronide, 3,3% als freie Metaboliten und 1,8% als N-Glukuronide identifiziert; nur maximal 0,2% lagen als unverändertes MOCA im Harn vor. In der Galle von weiblichen Ratten, die einmalig 21 mg 14C-MOCA/kg KG i.p. erhalten hatten, wurden in den ersten 4 Stunden 28% und in den weiteren 3 Stunden 12,7% der Radioaktivität wiedergefunden; als Hauptmetabolit in der Galle wurde N-Glukuronyl-MOCA identifiziert (Morton et al. 1988). Wistar-Ratten, die nicht markiertes, in Erdnußöl gelöstes MOCA in Dosen von 125 und 250 mg/kg KG und Tag über 5 Tage intraperitoneal erhalten hatten, zeigten 24 Stunden nach der letzten Gabe 1–7 µmol MOCA pro mmol Kreatinin im Harn (Edwards und Priestly 1992). Vier Mischlingshunde (Beagle-ähnlich) erhielten 115 µCi 14C-MOCA in Aceton gelöst auf 25 cm2 Haut (3 Tage zuvor rasiert) aufgetragen. Als Vergleichsgruppe wurden 4 weiteren Hunden 147 µCi 14C-MOCA in Propylenglykol gelöst i.v. injiziert. Blutproben wurden bis zu 24 Stunden nach Applikation entnommen, danach die Tiere getötet. Im Blut der i.v. injizierten Tiere wurde ein Absinken der Radioaktivität in 2 Phasen gemessen. Nach 4–6 Stunden konnte kein unverändertes MOCA mehr gefunden werden, was auf eine schnelle Metabolisierung schließen läßt. Die Exkretion nach i.v. Injektion war schnell: 45% der verabreichten Radioaktivität war nach 24 Stunden mit dem Harn ausgeschieden, die Hälfte davon bereits in den ersten 3 Stunden und 0,54% davon als unverändertes MOCA. Nach p.c. Applikation konnte zwar bis 24 Stunden keine Radioaktivität im Blut gemessen werden, eine Resorption von MOCA hatte dennoch stattgefunden: Im Harn wurden nach 24 Stunden 1,3 % der verabreichten Radioaktivität gemessen. Die Hälfte davon war innerhalb der ersten 12 Stunden und 0,4% davon als unverändertes MOCA ausgeschieden worden. Kurz nach Applikation war die Exkretionsgeschwindigkeit (gesamte Radioaktivität) bei i.v. Injektion um den Faktor 4,6 höher als bei p.c. Applikation; gegen Ende der 24stündigen Beobachtungszeit waren die Exkretionsraten nahezu gleich. Bei Tötung der Hunde nach 24 Stunden enthielt die Galle mit 32 % der intravenös bzw. 0,62% der perkutan verabreichten Dosis nach beiden Applikationsarten die höchste Konzentration an MOCA, gefolgt von Leber mit 3,1 % bzw. 0,28 %, Nieren, Fett und Lungen. Die Gewebekonzentrationen nach p.c. Applikation waren jeweils 10–20fach niedriger als nach i.v. Injektion; die Haut an der Applikationsstelle enthielt nach 24 Stunden noch 90 % der applizierten Dosis (Manis et al. 1984). Eine weitere Studie mit Hunden (keine nähere Angabe) identifizierte den Hauptmetaboliten (75 % der ausgeschiedenen Radioaktivität) von MOCA im Harn als 5-Hydroxy−3,3'-dichlor−4,4'-diaminodiphenylmethan-5-sulfat (= MOCA-ortho-hydroxysulfat, siehe Abbildung ) (Manis und Braselton 1984). In einer in-vitro-Studie zum Metabolismus wurde 14C-MOCA mit Lebergewebeschnitten von Mischlingshunden inkubiert. Nach 60 Minuten waren 5–10% zu 7 Metaboliten verstoffwechselt. Auch hier lag als Hauptmetabolit (80% der gesamten Metaboliten) MOCA-ortho-hydroxysulfat vor; außerdem wurden ein MOCA-Glykosid (vermutlich N-Glykosid), ein O-Glukuronid und zwei weitere Glukuronide identifiziert. Nach 90minütiger Inkubation mit Nierenrinden-Gewebeschnitten waren 3–5% von MOCA metabolisiert, wobei 6 Metaboliten entstanden; drei davon entsprachen denen aus dem Stoffwechsel des Lebergewebes: MOCA-Glykosid, ein Glukuronid und MOCA-ortho-hydroxysulfat. Der Hauptmetabolit des Nierenrindengewebes (25–40% der gesamten Metaboliten) konnte nicht identifiziert werden. Nach Inkubation von MOCA mit Nierenmarkgewebe wurden keine Metaboliten gefunden (Manis und Braselton 1986). Bei Inkubation von Rattenlebermikrosomen mit MOCA wurde die Produktbildungsrate für die N-Hydroxylierung mit 335, für die Ringhydroxylierung mit 92 und für die Methylenhydroxylierung mit 82 pmol/min und mg Protein bestimmt; Vorbehandlung der Ratten mit Phenobarbital erhöhte die Bildung aller drei Metaboliten um das 4–8fache (Morton et al. 1988). Bei in-vitro-Untersuchungen mit Lebermikrosomen von männlichen Mischlings-4 hunden, Sprague-Dawley-Ratten und Meerschweinchen konnten zwei Hauptmetaboliten von MOCA identifiziert werden: N-Hydroxy-MOCA und ein ortho-Hydroxy-Derivat; die Bildung beider Substanzen konnte durch DPEA (2,4-Dichlor-6-phenylphenoxyethylamin, Inhibitor der Cytochrom-P-450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen) gehemmt werden. Zusätzlich wurde häufig noch ein dritter Metabolit beobachtet, identifiziert als ein Nitroso-Derivat von MOCA. Deutliche Spezies-Unterschiede wurden festgestellt: während in Meerschweinchenleber hauptsächlich N-Hydroxy-MOCA gebildet wurde (1200 pmol/min und mg Protein), war nach Inkubation mit Hundelebermikrosomen neben N-Hydroxy-MOCA etwa die doppelte Menge ortho-Hydroxy-MOCA zu beobachten (240 bzw. 490 pmol/min und mg Protein). Leberfraktionen aus Ratten dagegen bildeten geringere Mengen dieser beiden Metaboliten (120 bzw. 83 pmol/min und mg Protein), dafür eine Anzahl anderer polarer Verbindungen (Chen et al. 1989). Metaboliten von MOCA Zehn verschiedene Cytochrom-P-450-Typen aus Rattenleber wurden auf ihre Fähigkeit zur N- und C-Oxidation von MOCA untersucht. Die höchste katalytische Aktivität zur N-Oxidation hatten zwei Phenobarbital-induzierbare Cytochrome: P-450PB_B mit 9 und P-450PB-D mit 7 nmol/min und nmol P-450. Die C-Oxidation von MOCA erfolgte durch alle 10 Cytochrom-P-450-Typen, jedoch mit weit geringeren Raten (Butler et al. 1989). 2.1 Bindung an Makromoleküle Von der Radioaktivität einer peroralen 14C-MOCA-Dosis an männliche Sprague-Dawley-Ratten fand sich nach 20 Stunden 2% in der Leber, 0,10–0,15% in den Nieren, 0,03–0,09 % in der Lunge und < 0,01 % in der Blase. In der Leber war 75 %, in der Lunge 87% der Radioaktivität kovalent an DNS gebunden. Die DNS-Bindung in Niere und Blase war kaum detektierbar. Der CBI (kovalenter Bindungsindex) für die Leber lag zwischen 17 und 33, für die Lunge zwischen 34 und 72 µmol/ mol DNS und Dosis (Kugler-Steigmeier et al. 1989). Die kovalente Bindung an Leber-DNS in männlichen Sprague-Dawley-Ratten 24 Stunden nach einmaliger oraler bzw. dermaler Applikation (jeweils 281 µmol/kg 14C-MOCA) betrug 49 bzw. 0,38 pmol/mg DNS. Die DNS-Adduktbildung in Harnblase und Lymphozyten war geringer. Die Bindung an Globin wurde mit 7,84, an Erythrozytenbruchstücke mit 6,35 und an Hämin mit 0,14 pmol/mg, jeweils nach oraler Applikation bestimmt. Die Halbwertszeit der 14C-Aktivität an Leber-DNS, Blasen-DNS und Globin war mit 13–14 Tagen nahezu gleich; die an Lymphozyten betrug 7, an Hämin 9 Tage (Cheever et al. 1990). Mehrmalige MOCA-Applikationen (jeweils 28,1 µmol/kg KG und Tag über 28 Tage gegeben) führten über die Verabreichungszeit zu einem linearen Anstieg der kovalenten Bindung an Globin, während es an Albumin zu stärkerer aber nicht linearer und danach vergleichsweise rasch abfallender Bindung kam. Durch den Zufuhrweg ergaben sich signifikante Unterschiede in der Bindungshöhe (i.p. > p.o. > dermal). Die Radioaktivität war 24 Stunden nach Verabreichung in der Leber am höchsten, gefolgt von Niere und Lunge (Cheever et al. 1991). Wistar-Ratten erhielten i.p. Injektionen von radioaktiv markiertem MOCA und Acetyl-MOCA (= N-Monoacetyl−4,4'-methylen-bis(2-chloranilin) in DMSO. 24 Stunden danach wurden die folgenden Leber-DNS-Addukte bestimmt: 89 µmol [Ring-3H]-MOCA/kg KG →9,2 pmol/mg DNS 141 µmol [Acetyl-3H]-Acetyl-MOCA/kg KG →5,3 pmol/mg DNS 197 µmol [Ring-3H]-Acetyl-MOCA/kg KG →8,0 pmol/mg DNS Die Analyse der DNS-Addukte von [Ring-3H]-MOCA ergab drei verschiedene Metaboliten, von denen der quantitativ höchste als N-(Deoxyadenosin-8-yl)-4-amino-3-chlorbenzylalkohol identifiziert werden konnte. Die Adduktbildung nach in-vitro-Inkubation (2,5 Stunden bei 37°C) von Rattenleber-Gewebeschnitten war wie folgt: 0,89 µmol [Ring-3H]-MOCA/500 mg Gewebeschnitt →20,7 pmol/mg DNS 1,40 µmol [Acetyl-3H]-Acetyl-MOCA/500 mg Gewebeschn. →15,6 pmol/mg DNS (Silk und Martin 1986; Silk et al. 1989). Inkubation von DNS mit radioaktiv markiertem N-Hydroxy-MOCA, dem für die Kanzerogenität vermutlich verantwortlichen Metaboliten, erbrachte nach HPLC-Trennung und MS-Analyse zwei Produkte: N-(Deoxyadenosin-8-yl)-4-amino-3-chlorbenzylalkohol und N-(Deoxyadenosin-8-yl)-4-amino-3-chlortoluol. Beide Produkte entstanden auch in der DNS von Rattengewebe, das mit radioaktiv markiertem MOCA behandelt worden war (Segerbäck und Kadlubar 1992). Im Harn eines Arbeiters, der bei einem Unfall gegenüber MOCA exponiert war, konnte als einziges DNS-Addukt N-(Deoxyadenosin-8-yl)-4-amino-3-chlorbenzylalkohol nachgewiesen werden (siehe Kapitel „Erfahrungen beim Menschen-Untersuchungen zur gentoxischen Wirkung” (Kaderlik et al. 1993)). Die gesamte kovalente Bindung an Makromoleküle nach 60minütiger Inkubation von 14C-MOCA mit Lebergewebe aus Hunden wurde mit 20–27 pmol/mg gemessen; die Bindung nach 90minütiger Inkubation mit Gewebe von Nierenrinde bzw. Nierenmark betrug 9–13 bzw. 1,2 pmol/mg (Manis und Braselton 1986). Durch Hydrolyse von MOCA-ortho-hydroxysulfat, einem Hauptmetaboliten bei Hunden, mit Arylsulfatase entsteht ein reaktionsfähiges Produkt, das an Protein und DNS bindet (Manis und Braselton 1984). Bei in vitro-Versuchen mit menschlichen und tierischen (Hund) kultivierten Harnblasen-Explantaten, die 24 Stunden mit verschiedenen Konzentrationen (0,1; 1;10 µM) von 3H-MOCA inkubiert worden waren, beobachtete man ebenfalls eine signifikante Bindung an DNS. Die Menge der Addukte nahm mit steigender MOCA-Konzentration zu, variierte unter den Proben jedoch sehr stark: bei 10 µM 3H-MOCA 3,3–61 pmol/mg DNS (Mensch) bzw. 1,7–58 pmol/mg DNS (Hund). Die Bindung in menschlichen Explantaten war signifikant höher als in denen aus Hunden (Shivapurkar et al. 1987). An weiblichen Wistar-Ratten wurde neben kovalenter Bindung an DNS und RNS auch Hämoglobinbindung untersucht und eine quantitative Methode zur Bestimmung von Hämoglobinaddukten im Blut für das biologische Monitoring ausgearbeitet. Im Gegensatz zu anderen Benzidin-Derivaten wurden hier keine acetylierten Addukte gefunden. Außerdem konnten keine Addukte von 2-Chlor-4-methylanilin, dem Spaltprodukt, nachgewiesen werden, das in anderen Arbeiten zu den DNS-Addukten geführt hatte (Sabbioni und Neumann 1990). Intraperitoneale und subkutane Verabreichung von MOCA (0,5–500 mg/kg KG) an Ratten und subkutane an Meerschweinchen führte zu dosisabhängiger erhöhter Bildung von Hämoglobinaddukten. MOCA-Hb blieb im Blut von Meerschweinchen nach einer einmaligen subkutanen Gabe länger als 10 Wochen erhöht. Die i.v. Verabreichung von N-Hydroxy-MOCA erbrachte bei Ratten schon in Mengen von 0,04 µmol/kg KG meßbare Hämoglobinaddukte. N-Hydroxy-MOCA und das Mononitroso-Derivat, nicht aber MOCA selbst, bildeten mit Ratten- und Menschen-Hämoglobin in vitro dosisabhängig vermehrt Addukte (Chen et al. 1991). 3 Erfahrungen beim Menschen 3.1 Pharmakokinetik Die MOCA-Luftkonzentration am Ort der potentiell höchsten Belastung eines Betriebes (Abpacken von MOCA) wurde 15 Tage lang verfolgt: Der 8-Stunden-Durchschnittswert überschritt die Nachweisgrenze von 0,01 mg/m3 nur 4mal ( < 15% der Schicht) und betrug maximal 0,02 mg/m3. Im Harn der 4 Arbeiter, die in diesem Bereich arbeiteten, wurden während der 15 Tage Durchschnittskonzentrationen von 0,07; 0,25; 0,96 und 1,5 mg MOCA/l (Streuung: <0,04–3,8 mg/l) gemessen. Die große Variabilität der Harnwerte bei verschiedenen Personen wurde durch Messungen an 15 weiteren Beschäftigten über 12 Monate bestätigt. Unter Zugrundelegung folgender Voraussetzungen: Exkretionsrate von 0,07 mg MOCA/l Harn, Metabolisierung von 90% der resorbierten Dosis, 1,2 l Harn/24 Stunden, Respirationsrate von 20 l/Minute und völlige Resorption in der Lunge, berechneten die Autoren eine Luftkonzentration von 0,12 mg/m3, die bei ausschließlich inhalativer Aufnahme hätte vorliegen müssen. Da dieser Wert den höchsten tatsächlich gemessenen Wert von 0,02 mg/m3 um das 6fache übersteigt, schließen die Autoren auf eine beträchtliche Aufnahme über die Haut (Linch et al. 1971). In einem MOCA-verarbeitenden Betrieb wurde die Exposition von fünf männlichen Arbeitern (zwischen 21 und 44 Jahre alt), die weder einen Atemschutz noch Handschuhe trugen, für eine Woche überprüft. Arbeiter A hatte u. a. heißes MOCA in eine rotierende Trommel zu gießen und war mit dem Oberkörper dem Dampf ausgesetzt. Zwei andere Männer B und C hatten direkten Kontakt mit MOCA-Staub beim Umfüllen des festen Materials in Mischkessel, wobei sie jedesmal für kurze Zeit Spitzenkonzentrationen ausgesetzt waren. Die beiden Arbeiter D und E hatten keinen direkten Umgang mit MOCA. Folgende mittlere MOCA-Konzentrationen wurden in der Luft und im Harn der Arbeiter gemessen: Arbeiter Luftkonzentration in µg/m3 Harnkonzentration in µg/g Kreatinin vor nach der Arbeitsschicht A 8,9 82 97 B 0,5 23 64 C 0,2 13 18 D 0,3 4,4 4,5 E 0,3 3,1 2,4 Aufgrund von Berechnungen wie in der oben beschriebenen Untersuchung (Linch et al. 1971) sowie mit Hilfe der Daten einer später angeführten Studie (Chin et al. 1983) kommen auch diese Autoren zu der Schlußfolgerung, daß eine beträchtliche Menge MOCA durch die Haut resorbiert wird (Ichikawa et al. 1990). Biologisches Monitoring von Arbeitern in der Polyurethan-Herstellung zeigte in Harnproben aus unterschiedlichen Sammelperioden MOCA-Werte von 1–1000 nmol/mmol Kreatinin (Cocker et al. 1988; Edwards und Priestley 1992; Thomas und Wilson 1984). Als Metaboliten konnten in einigen Harnproben N-Acetyl- und N,N'-Diacetyl-MOCA in geringen Mengen detektiert werden. Unverändertes MOCA wurde in jeder Probe und in meist 10fach höheren Konzentrationen nachgewiesen (Cocker et al. 1988; Ducos et al. 1985). Thioether wurden dagegen im Harn der Exponierten nicht gefunden (Edwards und Priestley 1992). Die verschiedenen Metaboliten sind in Abbildung dargestellt. Bei einer weiteren Analyse von Harnproben MOCA-exponierter Arbeiter jeweils am Ende der 8stündigen Arbeitsschicht konnte als Hauptmetabolit das β-N-Glukuronid in 2–3facher Menge von MOCA selbst nachgewiesen werden. Daneben wurden N-Acetyl-MOCA sowie ein Konjugat davon vermutet (Cocker et al. 1990). Inkubation von menschlichen Lebermikrosomen (Präparate von 2 Personen) ergab Produktbildungsraten (in pmol/min und mg Protein) von 230 und 765 für die N-Hydroxylierung, 7 und 35 für die Ringhydroxylierung sowie 60 und 160 für die Methylenhydroxylierung (Morton et al. 1988). Die katalytischen Aktivitäten von Lebermikrosomen aus 22 verschiedenen Personen variierten untereinander stark. Die Bildungsraten von N-Hydroxy-MOCA lagen zwischen 300 und 2700 pmol/min und mg Protein. Die C-Oxidation wurde von allen Präparationen in deutlich geringeren Raten katalysiert, wobei hier jedoch der Anteil der Ring-Oxidation ( < 5–600 pmol/min und mg) höher lag als der der Oxidation an der Methylengruppe ( < 5–54 pmol/min und mg) (Butler et al. 1989). Die Acetylierung von MOCA wurde an Leberpräparaten von 2 Personen-einem Schnell- und einem Langsam-Acetylierer-gemessen; die Produktbildungsrate betrug 144 und 15 pmol/min und mg Protein (Glowinski et al. 1978). In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zur Identifizierung jener Cytochrom-P450-Enzyme, die an der N-Oxidation von MOCA beteiligt sind, zeigten, daß Cytochrom P450 3A4 dabei die größte Rolle, Cytochrom P450 2A6 nur eine geringe und P450 1A2 fast keine Rolle spielt (Yun et al. 1992). In einer in-vitro-Studie zur Hautgängigkeit wurde trockenes 14C-MOCA auf Präparate menschlicher Vorhaut von Neugeborenen für bis zu 4 Stunden aufgetragen. Nach 1 Stunde hatten 42 %, nach 2 Stunden 76 %, nach 3 Stunden 91% und nach 4 Stunden 93% der Radioaktivität ein Hautpräparat durchdrungen. Die Passage durch Hautproben desselben Donors variierte bei verschiedenen Versuchen nur leicht; dagegen zeigten Hautpräparate verschiedener Individuen eine große Variabilität: 14–93 % der aufgetragenen Radioaktivität innerhalb 4 Stunden. Eine Metabolisierung von MOCA beim Durchdringen der Hautproben konnte nicht festgestellt werden (Chin et al. 1983). 3.2 Akute Toxizität In einem kanadischen Betrieb spritzte bei einem Unfall einem Arbeiter heißes, flüssiges MOCA ins Gesicht, z. T. auch in den Mund; der Mann trug eine Schutzbrille. Im Krankenhaus wurde Konjunktivitis festgestellt. Der Arbeiter klagte über Brennen in den Augen und im Gesicht, außerdem fühlte er sich schlecht im Magen. Bei der Untersuchung des Harns wurde eine schnelle Exkretion von MOCA während der ersten 18 Stunden beobachtet: 5 und 11 Stunden nach dem Unfall wurden 3,6 mg/l, 19 bzw. 23 Stunden danach nur noch 0,03 bzw. 0,06 mg/l nachgewiesen. Außerdem wurden in der ersten Probe (nach 5 Stunden) 180 mg Globulin und 40 mg Albumin/l festgestellt (Hosein und vam Roosmalen 1978). Ein 30jähriger Polyurethan-Arbeiter sprühte etwa 12 Liter geschmolzenes MOCA versehentlich über Oberkörper, Arme und Beine. Er trug Hosen, Hemd mit aufgerollten Ärmeln, Asbesthandschuhe, Sicherheitsbrille und Atemschutz. Es gab kein Verschlucken der Substanz; die Exposition beschränkte sich auf die Zeitdauer des Auskleidens, Duschens und vorsichtigen Abwaschens (ca. 45 Minuten). An Symptomen wurden anfänglich an den Armen „Empfindungen wie nach leichtem Sonnenbrand” beobachtet. Sonst kam es zu keinen Beschwerden, auch nicht in der 14tägigen Nachbeobachtungszeit. Leber- und Nierenfunktionstests blieben normal. Es kam zu keiner Methämoglobinämie, keiner Hämaturie oder Proteinurie. Im Harn wurden 4 Stunden nach dem Unfall als Höchstwert 1700 µg/l und 4 Tage lang 100 µg MOCA/l gefunden; eine Halbwertszeit von 23 Stunden wurde für die Ausscheidung errechnet (Osorio et al. 1990). 4 Subchronische und chronische Toxizität Bei beruflich exponierten Personen wurde gelegentlich Hämaturie beobachtet (Mastromatteo 1965), sonst aber selbst nach langjähriger gewerblicher Exposition keine nichtneoplastischen chronischen Effekte. Zur Aufnahme von MOCA kommt es vor allem durch Inhalation des Staubes, versehentlichem Verschlucken bei Kontamination von Händen und Gesicht sowie durch Resorption über die intakte ungeschützte Haut. Hautaufnahme wird von vielen Autoren als Hauptaufnahmeweg beim gewerblichen Umgang angesehen (Clapp et al. 1991; Edwards und Priestly 1992; Linch et al. 1971; Lowry und Clapp 1992), siehe auch „Erfahrungen beim Menschen – Pharmakokinetik”. 4.1 Allergene Wirkung Untersuchungen liegen bisher nicht vor. 4.2 Untersuchungen zur gentoxischen Wirkung In abgeschilferten Urothelzellen, die zu verschiedenen Zeiten (bis 430 Stunden) nach der akzidentiellen, akuten dermalen Exposition mit geschmolzenem MOCA (siehe Kapitel „Erfahrungen beim Menschen-Akute Toxizität” (Osorio et al. 1990)) aus dem Harn eines Arbeiters gewonnen wurden, konnte erstmalig ein MOCA-DNS-Addukt (N-(Deoxyadenosin-8-yl)-4-amino-3-chlorbenzylalkohol) beim Menschen nachgewiesen werden. Es wurde in Harnproben, die zwischen 4 und 98 Stunden nach der Exposition gewonnen wurden, nicht jedoch in späteren gefunden (Kaderlik et al. 1993). Einer Kohorte von 11 Arbeitern (10 Männer und 1 Frau), eingeteilt in 3 mehr oder weniger stark MOCA-exponierte Gruppen, wurden in der Mitte der Arbeitswoche sowohl vor als auch nach der Arbeitsschicht Harnproben und zur gleichen Zeit Blutproben zur Untersuchung auf erhöhten Schwesterchromatidaustausch (SCE) entnommen. Als Kontrolle dienten 6 Männer und 4 Frauen aus einem Betrieb ohne MOCA-Exposition. Die Untersuchung der peripheren Lymphozyten ergab einen graduellen, offensichtlich expositionsbedingten Anstieg der SCE-Raten von der Kontrollgruppe zur Gruppe der MOCA-Prozeß-Arbeiter. Die geringe Anzahl der Untersuchten ließ weitere Schlüsse trotz der Aufteilung in Raucher und Nichtraucher nicht zu (Edwards und Priestly 1992). 5 Untersuchungen zur kanzerogenen Wirkung Bei 31 Arbeitern, die 6 Monate bis 16 Jahre exponiert waren, ergaben systematische klinische und zytologische Untersuchungen keine Krebsmanifestationen, obwohl eine berufliche Exposition in wechselndem Ausmaß anhand von Harnanalysen aufgezeigt werden konnte; ebenso blieben bei 178 weiteren Beschäftigten, die eine mehr als 10 Jahre zurückliegende Exposition durchlaufen hatten, die Befunde negativ (Linch et al. 1971). In einem Review wird berichtet, daß eine Kohortenstudie in einem MOCA-herstellenden Betrieb in einer Periode von nur wenigen Jahren 13 neue Fälle von Blasenkrebs erbrachte; dies sei weit mehr als erwartet (Cartwright 1983). Bisher wurden keine Einzelheiten dieser Studie veröffentlicht. Bei einer systematischen Untersuchung von 540 Arbeitern, die zwischen 1968 und 1979 in einem MOCA-herstellenden Betrieb und bei 20 weiteren Arbeitern, die ab 1980–1981 gearbeitet hatten, wurden in den Jahren 1986 und 1987 zwei Fälle von Blasentumoren gefunden; die Männer waren 28 und 29 Jahre alt und Nichtraucher. Der erste Arbeiter war 1 Jahr lang (1978, 8 Jahre vor der Tumordiagnose) in der MOCA-Produktion als Monteur und Wartungsmann beschäftigt. Nach seiner eigenen Schätzung arbeitete er 4–6 Stunden/Woche direkt am MOCA-Herstellungsprozeß und trug nicht immer Handschuhe. Es wurde in der Harnblase ein nichtinvasiver papillärer Tumor im Übergangsepithel, Grad 1–2 diagnostiziert. Der zweite Arbeiter war 9 Monate lang (1976, 11 Jahre vor der Tumordiagnose) in der MOCA-Produktion am Trocknungsofen und mit dem Abpacken von MOCA in Fässer beschäftigt. Bei diesen Tätigkeiten entstanden die höchsten MOCA-Konzentrationen. Nach seiner eigenen Angabe arbeitete der Mann mit Atemfilter, Handschuhen und Arbeitsanzug. Es wurde ein papillärer Tumor des Epithels der ableitenden Harnwege, Grad 1 diagnostiziert. Beide Arbeiter hatten außer ihrer Arbeit in diesem Betrieb keine Beschäftigung mit Expositionen gegenüber potentiellen Blasenkanzerogenen. Bei einem dritten Arbeiter wurde 1988 ebenfalls ein nichtinvasives papilläres Übergangszellkarzinom, Grad 1 festgestellt (200 Personen der ursprünglichen Kohorte waren inzwischen zystoskopisch untersucht). Der Mann war 44 Jahre alt und früher Raucher. Er arbeitete für 1,5 Monate in täglichem direktem Kontakt mit MOCA. Nach dieser Tätigkeit war er auch weiterhin in der chemischen Industrie beschäftigt (Ward et al. 1988, 1990). 6 Tierexperimentelle Befunde 6.1 Akute Toxizität Bei Verabreichung einer i.p. Dosis von 64 mg/kg KG an B6C3F1-Mäuse verendete die Hälfte der Tiere innerhalb von 7 Tagen, bei 85 mg/kg KG innerhalb von 4 Tagen (Salamone 1981). Nach einmaliger i.p. Injektion von bis zu 50 mg MOCA/kg KG in DMSO waren bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten die Aktivitäten von Ethoxyresorufin-O-Deethylase, Ethoxycumarin-O-Deethylase und Glutathion-S-Transferase signifikant erhöht. Tägliche Injektion von 50 mg MOCA/kg KG an 3 aufeinanderfolgenden Tagen führte zur Induktion von Ethoxyresorufin-O-Deethylase, Ethoxycumarin-O-Deethylase, Epoxid-Hydratase und Glutathion-S-Transferase, jedoch zur Reduktion der Aktivität von Aldrin-Epoxidase (Wu et al. 1989a). 6.2 Subc" @default.
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