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• W4230988059 abstract "Free Access Diglycidylresorcinether [MAK Value Documentation in German language, 1992] 1992. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb10190d0018 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 18. Lieferung, Ausgabe 1992 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter Angaben zur Pharmakokinetik Erfahrungen beim Menschen Tierexperimentelle Befunde Akute Toxizität Subchronische Toxizität Reproduktions- und Teratogenitätsstudien Untersuchungen zur gentoxischen Wirkung Untersuchungen zur kanzerogenen Wirkung Zur Frage eines MAK-Wertes MAK vgl. Abschn. III A 2); MAK-Werte-Liste 1992 Datum der letzten Festsetzung: 1992 Synonyma: 1,3-Di-(2,3-epoxypropoxy)benzol 1,3-Bis-(2,3-epoxypropoxy)benzol 1,3-Diglycidyloxybenzol Resorcin-bis-(2,3-epoxypropyl)ether Resorcindiglycidylether Araldite ERE 1359® Chemische Bezeichnung: 2,2'-[1,3-Phenylen-bis-(oxymethylen)]-bis-oxiran Formel: C12H14O4 Molekulargewicht: 222,26 Schmelzpunkt: 32°C Siedepunkt: 172°C bei ca. 1 mbar Dampfdruck bei 20°C: (sehr niedrig) 1 ml/m3 (ppm) = 9,22 mg/m3 1 mg/m3 = 0,109 ml/m3 (ppm) 1 Allgemeiner Wirkungscharakter Diglycidylresorcinether (DGRE) wird als flüssiges Epoxidharz und als reaktiver Verdünner bei der Herstellung von anderen Epoxidharzen verwendet. Die akute Toxizität von DGRE ist gering. Nach oraler Gabe kommt es zu einer Depression des Zentralnervensystems. Auf Haut und Schleimhäute wirkt es lokal reizend. Beim Menschen treten nach Kontakt hautsensibilisierende Effekte auf. Angaben zur Pharmakokinetik liegen nicht vor. Ebenfalls fehlen Studien zur Reproduktion und Teratogenität. Ratten zeigten nach mehrwöchiger Exposition gegenüber DGRE-gesättigter Luft nur eine geringe Reizung der Augenschleimhäute. Weitere Versuche zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden nur oral mittels Magensondierung durchgeführt. Dabei bewirkte schon die niedrigste verabreichte Dosis von 12 mg/kg Körpergewicht bei Ratten eine Schädigung des Vormagens (Hyperplasie, Hyperkeratose, Metaplasie). Bei chronischer oraler Verabreichung entstanden bei Ratten und Mäusen Tumoren (Papillome, Karzinome) des Vormagens. DGRE war im Ames-Test positiv, induzierte an Maus-Lymphomzellen Mutationen und war im geschlechtsbezogenen rezessiven Letaltest und im reziproken Translokationstest bei Drosophila positiv. An CHO-Zellen induzierte es Aberrationen und Schwesterchromatidaustausch. Toxische orale Gaben von DGRE führten bei der Maus nicht zur Zunahme von Mikrokernen. Im UDS-Test an Rattenhepatozyten war es inaktiv. DGRE hat alkylierende Eigenschaften und war in einem Transformationstest positiv. 2 Angaben zur Pharmakokinetik liegen nicht vor. 3 Erfahrungen beim Menschen DGRE bewirkte bei Kontakt schwere Hautreizungen und in einigen Fällen Hautsensibilisierung [1]. 4 Tierexperimentelle Befunde 4.1 Akute Toxizität Die orale LD50 für DGRE betrug bei Ratten 2570, bei Mäusen 980 und bei Kaninchen 1240 mg/kg Körpergewicht. Als intraperitoneale LD50 wurde für Ratten 178 und für Mäuse 243 mg/kg Körpergewicht ermittelt. Die Tiere zeigten Dyspnoe und eine Depression des Zentralnervensystems [2]. DGRE-gesättigte Luft bewirkte bei Ratte und Maus nach 8stündiger Exposition keine Vergiftungs- und Reizerscheinungen [2]. DGRE-Kontakt mit der Haut oder den Schleimhäuten der Augen von Kaninchen verursachte schwere Reizwirkungen [2]. 4.2 Subchronische Toxizität Zur Feststellung einer Schädigung der Magenschleimhaut erhielten Gruppen von 8 männlichen F344/N-Ratten mit der Schlundsonde 0, 12 oder 25 mg DGRE/kg Körpergewicht in Maisöl (2 ml/kg) 2 Wochen lang an 5 Tagen pro Woche. Während die niedrige Dosis keine Wirkungen zeigte, verursachte die hohe Dosis Zellproliferation und Hyperkeratose des Vormagenepithels [3]. Im Rahmen von Dosisfindungsstudien für die subchronischen Toxizitätsuntersuchungen wurden F344/N-Ratten und B6C3F1-Mäuse (jeweils 5 Tiere pro Geschlecht und Tierart) mittels Schlundsonde an 5 Tagen/Woche für 2 Wochen mit DGRE in Maisöl oral behandelt. Die Ratten erhielten 0, 190, 380, 750, 1500 oder 3000 mg/kg Körpergewicht und Tag. Alle Dosierungen führten zu einer Verringerung der Körpergewichtszunahme bzw. zu Körpergewichtsverlusten, Dosierungen von 380 mg/ kg und höher bewirkten den Tod der Tiere. Bei der Sektion zeigten sich die Vormägen geschädigt (alle Dosierungen) und die Nierenmedulla stark gerötet (ab 380 mg/kg). Die Mäuse, die 0, 90, 190, 380, 750 oder 1500 mg/kg Körpergewicht bekamen, wiesen ab 380 mg/kg verminderte Körpergewichtszunahme, gerötete Nierenmedulla und Schädigungen des Vormagens auf sowie ab 750 mg/kg Mortalität [4]. Gruppen von 10 männlichen und 10 weiblichen F344/N-Ratten erhielten 13 Wochen lang an 5 Tagen pro Woche mit der Schlundsonde DGRE in Maisöl in Dosierungen von 0; 12,5; 25; 50; 100 oder 200 mg/kg Körpergewicht. Alle Tiere überlebten; die männlichen hatten ab 100 mg/kg und die weiblichen bei 200 mg/kg eine verringerte Körpergewichtszunahme. Alle DGRE-Dosierungen bewirkten dosisabhängig Entzündungen, Hyperkeratosen und Basalzellhyperplasien des Vormagens. Dosierungen ab 50 mg/kg führten bei männlichen Ratten, solche ab 100 mg/kg bei weiblichen Ratten zur Ausbildung von squamösen Papillomen im Vormagen [4]. Ein entsprechender oraler 13-Wochen-Versuch wurde auch mit Gruppen von 10 männlichen und 10 weiblichen B6C3F1-Mäusen durchgeführt mit DGRE-Dosierungen von 0, 25, 50, 100, 200 oder 400 mg/kg Körpergewicht und Tag. 400 mg/kg bewirkten Todesfälle und eine Verminderung der Körpergewichtszunahme. Durch alle DGRE-Dosierungen entstanden dosisabhängig Entzündungen, Hyperkeratosen, Basalzellhyperplasien und squamöse Metaplasien im Vormagen. Squamöse Papillome des Vormagens bildeten sich bei männlichen Ratten ab 200 mg/kg und bei weiblichen Ratten ab 100 mg/kg aus [4]. 10 männliche Long-Evans-Ratten wurden 10 Wochen lang, an 5 Tagen pro Woche täglich 7 Stunden gegenüber DGRE-gesättigter Luft exponiert. Außer einer geringen Verkrustung der Augenlider waren keine Wirkungen (Mortalität, Körpergewicht, Hämatologie, Histologie) festzustellen [2]. Affen, die einmal monatlich eine intravenöse Injektion von 100 oder 200 mg DGRE/ kg Körpergewicht erhalten hatten, zeigten eine progressive Verminderung der Leukozytenzahlen [1]. 5 Reproduktions- und Teratogenitätsstudien liegen nicht vor. 6 Untersuchungen zur gentoxischen Wirkung DGRE war in allen bisher durchgeführten Ames-Tests an den Salmonella-typhimurium-Stämmen TA1535 und TA100 mit und ohne metabolische Aktivierung positiv [4-7]. Im L5178Y TK+/−-Mauslymphom-Test induzierte DGRE Vorwärtsmutationen ohne S9-Mix [8]. Im geschlechtsbezogenen rezessiven Letaltest und im reziproken Translokationstest an Drosophila melanogaster war DGRE positiv [9]. DGRE induzierte Aberrationen und Schwesterchromatidaustausch in CHO-Zellen ohne und mit metabolischer Aktivierung [5, 7, 10]. In einem Mikrokern-Test an Mäusen waren einmalige orale Gaben von 300 und 600 mg/kg Körpergewicht negativ. Jedoch bewirkten 600 mg/kg bei den Tieren Vergiftungserscheinungen [5]. Im UDS-Test an primären Rattenhepatozyten war DGRE inaktiv [6]. In der Modellreaktion für alkylierende Stoffe mit 4-(4-Nitrobenzyl)pyridin wirkte es alkylierend [5]. DGRE transformierte Maus-Balb−3T3-Zellen ohne metabolische Aktivierung [7]. 7 Untersuchungen zur kanzerogenen Wirkung Gruppen von 50 männlichen und 50 weiblichen F344/N-Ratten erhielten mittels Schlundsonde DGRE in Maisöl in Dosierungen von 0, 25 oder 50 mg/kg Körpergewicht an 5 Tagen/Woche für 103 Wochen. DGRE enthielt bei einer Reinheit von 88% 30 nicht identifizierte Verunreinigungen. Wegen der hohen Sterblichkeit der Tiere in der hohen Dosisgruppe wurde ein Zusatzversuch mit Gruppen von 50 männlichen und 50 weiblichen F344/N-Ratten durchgeführt, die ebenfalls an 5 Tagen der Woche für 103 Wochen 0 und 12 mg/kg oral verabreicht bekamen. Die DGRE-exponierten Tiere wiesen eine hohe Mortalität auf. Keine männliche und nur eine weibliche Ratte war am Ende der Studie am Leben; Todesursache waren dosisabhängige Bronchopneumonien. Im Zusatzversuch ergaben sich keine Unterschiede im Überleben der behandelten weiblichen Tiere und der Kontrollen. Dagegen war das Überleben der behandelten männlichen Ratten gegenüber den Kontrollmännchen signifikant vermindert. Die Körpergewichtszunahme war bei den weiblichen Ratten (25- und 50 mg/kg-Gruppe) und den männlichen Ratten (50 mg/kg-Gruppe) geringer. Alle DGRE-Dosen bewirkten bei den männlichen und weiblichen Ratten Hyperkeratosen, Hyperplasien, Papillome und Karzinome im Vormagen. Die Tumorinzidenzen im Vormagen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt [4, 11]. Table 1. Tumorinzidenzen bei der Ratte nach oraler Verabreichung von Diglycidylresorcinether über 103 Wochen [4] Vormagen-Tumoren 0 12 0 25 50 mg/kg squamöse Zellpapillome: ♂ 0/50 16/50 0/50 17/50 6/49 ♀ 0/50 19/50 0/49 7/50 1/50 squamöse Zellkarzinome: ♂ 0/50 39/50 0/50 38/50 4/49 ♀ 0/50 27/50 0/49 34/50 3/50 Gruppen von 50 männlichen und 50 weiblichen B6C3F1-Mäusen wurde an 5 Tagen/ Woche DGRE (Reinheit 88%) in Maisöl in Dosen von 0, 50 oder 100 mg/kg Körpergewicht oral (Schlundsonde) für 103 Wochen verabreicht. Die Sterblichkeit der weiblichen Mäuse war in beiden Dosisgruppen erhöht. Die Körpergewichtszunahme war bei den weiblichen Mäusen nach der hohen Dosierung vermindert. Alle mit DGRE behandelten Mäuse hatten Hyperplasien, Hyperkeratosen, Papillome und Karzinome im Vormagen. Die Tumorinzidenzen sind in Tabelle 2 zusammengefaßt [4, 11]. Table 2. Tumorinzidenzen bei der Maus nach oraler Verabreichung von Diglycidylresorcinether über 103 Wochen [4] Vormagen-Tumoren 0 50 100 mg/kg squamöse Zellpapillome: ♂ 0/47 4/49 10/50 ♀ 0/47 5/49 10/49 squamöse Zellkarzinome: ♂ 0/47 14/49 25/50 ♀ 0/47 12/49 23/49 In einem Hautpinselungsversuch mit dermalen Applikationen von 16,6 mg DGRE (dreimal pro Woche) kam es nur zu einem Hauttumor bei 14/30 C57BL-Mäusen, die 8 Monate überlebten [12]. 30 weibliche Swiss ICR/Ha-Mäuse wurden lebenslang dreimal pro Woche mit einer 1%igen DGRE-Lösung in Benzol (ca. 100 mg pro Applikation) dermal behandelt. Es bildeten sich keine Hauttumoren aus (mittlere Überlebenszeit 491 Tage) [13]. 8 Zur Frage eines MAK-Wertes Beim Menschen liegen lediglich Beobachtungen nach Kontakt mit Diglycidylresorcinether (DGRE) vor, die eine reizende und sensibilisierende Wirkung des Stoffes ausweisen. Bei wiederholter oraler Verabreichung ist bei Ratten und Mäusen der Vormagen das Zielorgan. Schon nach 2wöchiger Behandlung kommt es zu Hyperkeratosen, Hyperplasien und Metaplasien. Bei chronischer Applikation entstehen im Vormagen mit hoher Inzidenz Papillome und Karzinome. DGRE zeigt außerdem gentoxische und transformierende Wirkungen. Es wird daher in Abschnitt III A 2 der MAK-Werte-Liste eingestuft. Ein MAK-Wert kann nicht vergeben werden. Wegen der hautsensibilisierenden Wirkung beim Menschen ist die Kennzeichnung des Stoffes mit „S” erforderlich. Literatur 1Hine, C. H., V. K. Rowe, in F. A. Patty (ed.): „Industrial Hygiene and Toxicology”, 2nd rev. ed., Vol. II, p. 1648, Interscience Publishers, New York, London, 1963Google Scholar 2Hine, C. H., J. K. Kodoma, H. H. Anderson, D. W. Simonson, J. S. Wellington: Arch. industr. Hlth 17, 129 (1958) CASPubMedGoogle Scholar 3Ghanayem, B. J., R. R. Maronpot, H. B. 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