FRINK Linked Data Fragments server

Matches in SemOpenAlex for { <https://semopenalex.org/work/W4232318498> ?p ?o ?g. }

• W4232318498 endingPage "35" @default.
• W4232318498 startingPage "1" @default.
• W4232318498 abstract "Free Access Ochratoxin A [MAK Value Documentation in German language, 2003] 2003. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb30347d0037 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 37. Lieferung, Ausgabe 2003 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter Wirkungsmechanismus Toxikokinetik und Metabolismus Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung Metabolismus Erfahrungen beim Menschen Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen Akute Toxizität Subakute, subchronische und chronische Toxizität Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Fertilität Entwicklungstoxizität Genotoxizität In vitro In vivo Kanzerogenität Sonstige Wirkungen Bewertung MAK-Wert - Spitzenbegrenzung - Hautresorption - Sensibilisierende Wirkung - Krebserzeugende Wirkung (2003) Kategorie 2 Fruchtschädigende Wirkung - Keimzellmutagene Wirkung (2003) 3 B Synonyma - Chemische Bezeichnung N-(((3R)-5-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-oxo-7-isochromanyl)carbonyl)-3-phenylalanin CAS-Nr. 303–47–9 Formel Molmasse 403,8 Schmelzpunkt 169°C Siedepunkt k. A. log Pow 4,74 Die folgende Begründung basiert insbesondere auf der Evaluierung von Ochratoxin A durch die IARC 1993, die WHO 2001 sowie auf ausgewählten neueren Veröffentlichungen. Ochratoxin A ist eine farblose, beim Erhitzen relativ stabile Substanz, deren Salze gut wasserlöslich sind. Die erstmalige Isolierung erfolgte 1965 aus einer Kultur von Aspergillus ochraceus. Ochratoxin A wird auch von anderen Aspergillus-Arten, wie Aspergillus carbonarius, produziert; innerhalb der Gattung Penicillium jedoch ausschließlich von Penicillium verrucosum. Aspergillus ochraceus wächst bei Temperaturen von 8 bis 37°C auf zucker- und salzhaltigem Nährboden mit einem Optimum bei 24–31°C. Peni cillium verrucosum wächst bei Temperaturen von 0–31°C mit einem Optimum bei 20°C (Kontamination von Lebensmitteln in kälteren Klimaten). Aspergillus carbonarius wächst gut bei 32–35°C, niedrigem pH-Wert und hohem Zucker-Gehalt (IARC 1993; WHO 2001). Ochratoxin A findet sich in sehr vielen verschiedenen pflanzlichen Produkten wie Getreide, Getreideprodukten, Erdnüssen, Hülsenfrüchten oder Kaffeebohnen. Auch in Blut, Nieren und Lebern von Schweinen, die über das Futter Ochratoxin A aufgenommen hatten, war die Substanz nachweisbar (Bresch et al. 2000; Curtui und Gareis 2001; Curtui et al. 2001; Gareis und Scheuer 2000; IARC 1993; WHO 2001; Wolff et al. 2000). Zusammenstellungen der Ochratoxin-A-Gehalte von Nahrungsmitteln finden sich bei IARC 1993 und WHO 2001. Auch im Hausstaub wurde Ochratoxin A gefunden (Kasel et al. 1999, vgl. auch WHO 2001). 1 Allgemeiner Wirkungscharakter Ochratoxin A wird als nephrotoxisches Mykotoxin mit der endemischen Balkan-Nephropathie, der chronisch interstitiellen Nephropathie unbekannter Ursache in Tunesien, und damit auch mit der Entstehung von Nierentumoren des Menschen in Verbindung gebracht. Die Verbindung erzeugt Nierentumoren in Mäusen und Ratten und wirkt in Säugern nephrotoxisch. Hunde und Schweine sind bezüglich der Nephrotoxizität wesentlich empfindlicher als Mäuse und Ratten. Die oralen LD50-Werte (in mg/kg KG) sind 0,2 für Hunde, 1 für Schweine, 20–30 für Ratten und 46–58 für Mäuse. Ochratoxin A hat sich in zahlreichen Untersuchungen an Salmonella als nicht mutagen und auch im SOS-Chromotest mit E. coli bei nicht toxischen Konzentrationen als inaktiv erwiesen. In Säugerzellen in vitro sind die Ergebnisse der Tests auf Genmutationen widersprüchlich: eine von drei Untersuchungen ergab eine mutagene Wirkung. Dagegen werden DNA-Reparatursynthese (UDS), DNA-Strangbrüche und Schwesterchromatidaustausch (SCE) induziert, wobei die Effekte teilweise schwach ausgeprägt sind. DNA-Strangbrüche werden auch in vivo induziert. Die Ergebnisse der Mikronukleustests in vitro belegen eine klastogene Wirkung von Ochratoxin A. Dagegen ist die Induktion von Chromosomenaberrationen in Lymphozytenkulturen nicht sicher nachgewiesen. Auch Berichte über die Induktion von Chromosomenaberrationen im Knochenmark und in Keimzellen der Maus können wegen schwerer Mängel nicht als gültig gewertet werden. Ochratoxin-A-DNA-Addukte, die durch Postlabelling-Verfahren nachgewiesen wurden, konnten bei Untersuchungen mit Tritium-markiertem Ochratoxin A, die es ermöglichen, Ochratoxin-A-DNA-Addukte spezifisch nachzuweisen, nicht bestätigt werden. Ochratoxin A oder seine Metaboliten erreichen die Hoden und führen zu einer Störung der Spermatogenese in Form von histologischen Veränderungen der Keimzellassoziation. Ochratoxin A wirkt embryotoxisch und teratogen beim Nager. Auch eine immunsuppressive bzw. immuntoxische Wirkung wird berichtet. 2 Wirkungsmechanismus Nierentoxizität Die Bindung des Ochratoxin A an ein Serum-Makromolekül mit niedriger relativer Molekularmasse könnte für die nephrotoxischen Effekte in Säugern relevant sein, da diese kleinen Moleküle leicht die normale glomeruläre Membran passieren können, was zu einer Ochratoxin-A-Anreicherung in den Nieren führen kann (Stojković et al. 1984). Da männliche Ratten nach Ochratoxin-A-Exposition eine deutlich höhere Nierenkrebsinzidenz als weibliche Ratten aufgewiesen hatten, wurden F344-Ratten gegenüber Ochratoxin A (1 mg/kg KG und Tag) bzw. D-Limonen (1650 mg/kg KG und Tag) für sieben Tage exponiert (Kontrolle: Maiskeimöl). Ochratoxin A induzierte in den proximalen Tubuli (P3) Zell-Exfoliationen und Zellnekrosen, jedoch keine hyalinen Einschlüsse (im Gegensatz zur Positivkontrolle D-Limonen). Damit erfüllt die Ochratoxin-A-induzierte Nierenschädigung nicht die Charakteristik einer α2u-Nephropathie (Rásonyi et al. 1999). DNA-Addukte / Kanzerogenität Die Untersuchungen mit Tritium-markiertem Ochratoxin A, die es ermöglichen, Ochratoxin-A-DNA-Addukte spezifisch nachzuweisen, haben bei ausreichender Empfindlichkeit eine Bildung von echten Ochratoxin-A-DNA-Addukten, wie sie von einer anderen Arbeitsgruppe bei Anwendung des Postlabelling-Verfahrens beschrieben wurden, nicht bestätigt. Dem Fehlen echter Ochratoxin-A-DNA-Addukte entspricht das Fehlen reaktiver Ochratoxin-A-Metaboliten: zahlreiche, auch neueste Metabolismus-Untersuchungen konnten reaktive Ochratoxin-A-Metaboliten, die als Kandidaten für die Adduktbildung in Frage kommen, nicht identifizieren (Gautier et al. 2001b; Gross-Steinmeyer et al. 2002; Zepnik et al. 2001). Daher müssen andersartige Mechanismen für die mit der Postlabelling-Technik beobachteten Addukte und die Genotoxizität von Ochratoxin A verantwortlich sein. Die Hypothese, dass die durch Ochratoxin A induzierten DNA-Schäden auf oxidativen Stress zurückzuführen sind, ist mit verschiedenen experimentellen Ergebnissen im Einklang. So entstand Malondialdehyd, wenn 100 µM Ochratoxin A mit Rattenleber- oder Nierenmikrosomen und NADPH inkubiert wurde; ohne NADPH blieb die Bildung von Malondialdehyd aus. In vivo war Malondialdehyd in Rattenplasma, Niere und Leber zwar nicht nachweisbar, jedoch war der α-Tocopherol-Spiegel signifikant vermindert (Gautier et al. 2001a). Antioxidantien wie Retinol, α-Tocopherol und Ascorbinsäure hemmten die Bildung der mit der Postlabelling-Technik beobachteten Addukte (Grosse et al. 1997). Ferner entstanden bei der Behandlung von DNA mit dem oxidativen Stress induzierenden und nephrokanzerogenen Eisen-Nitrilotriacetat ebenfalls zahlreiche unterschiedliche Addukte, die wie die Addukte nach Ochratoxin-A-Behandlung nur mit der Nuclease P1-Version der Postlabelling-Technik nachgewiesen werden konnten (Gautier et al. 2001b). 3 Toxikokinetik und Metabolismus 3.1 Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung Nach oraler Verabreichung von 395 ng 3H-Ochratoxin A an einen Probanden wurde für die Verteilungsphase der ersten 6 Tage eine Halbwertszeit von 20,13 Stunden und für die Eliminationsphase ab dem 6. Tag eine Halbwertszeit von 35,55 Tagen bestimmt (Studer-Rohr et al. 2000). In-vitro-Studien zeigten, dass Ochratoxin A im menschlichen Plasma mit hoher Affinität und zu über 99,9% (0,02% ungebunden) an Proteine bindet (Hagelberg et al. 1989). Neben der unspezifischen Bindung an Plasma-Albumine wurde die Bindung des Ochratoxin A mit einer Assoziationskonstante von 2,3×1010 pro mol in Humanserum an ein nicht identifiziertes Serum-Makromolekül mit einer Molekularmasse um 20 000 gezeigt (Stojković et al. 1984). Nach einmaliger oraler Verabreichung wurden die maximalen Ochratoxin-A-Konzentrationen im Blut bei Schweinen und Ratten innerhalb von 10–48 Stunden und beim Kaninchen innerhalb von einer Stunde erreicht. Die maximalen Ochratoxin-A-Konzentrationen im Gewebe wurden bei der Ratte innerhalb von 48 Stunden gemessen (WHO 2001). Nach einmaliger oraler Gabe von 0,5 mg Ochratoxin A/kg KG wurden von männlichen bzw. weiblichen F344-Ratten innerhalb von 24–48 Stunden mit 4600 bzw. 6000 pmol/ml die maximalen Ochratoxin-A-Konzentrationen im Blut erreicht. Die maximalen Ochratoxin-A-Konzentrationen in Gewebe waren bei männlichen Ratten höher als bei den weiblichen und bei den männlichen Ratten in Nierengewebe mit 480 pmol/g Gewebe deutlich höher als in Lebergewebe mit unter 12 pmol/g Gewebe (Zepnik et al. 2003). Die Bioverfügbarkeit von 50 ng/g KG intratracheal verabreichtem Ochratoxin A wurde bei männlichen Wistar-Ratten mit 98% bestimmt (WHO 2001). Die Bioverfügbarkeit, die anhand des Vergleichs der maximalen Serum-Konzentrationen nach oraler und i.v. Verabreichung abgeschätzt worden war, lag bei 44% (Ratte) bis 97% (Maus). Der Prozentsatz des im Plasma nicht an Proteine gebundenen Ochratoxin A lag bei der Maus bei 0,1%, beim Affen bei 0,08% und bei der Ratte bei 0,02% (Hagelberg et al. 1989). Die Plasma-Clearance ist stark speziesabhängig. So wurde nach oraler Gabe von Ochratoxin A im Blut eine Halbwertszeit von 39 Stunden bei Mäusen (Hagelberg et al. 1989), von 55–120 Stunden (2,3–5 Tagen) (WHO 2001) bzw. von ca. 230 Stunden (ca. 9,5 Tagen) bei Ratten (Zepnik et al. 2003), von 72–120 Stunden (3–5 Tagen) bei Schweinen (WHO 2001) und von 510 Stunden (ca. 21 Tagen) bei Affen (Hagelberg et al. 1989) bestimmt. Ochratoxin A und seine Metaboliten wurden über Urin und Faeces ausgeschieden, wobei die jeweiligen Anteile u. a. vom Ausmaß der enterohepatischen Zirkulation und der Bindung an Makromoleküle im Serum abhängig waren. Von Ratten wurden über den Urin 25–27% des verabreichten Ochratoxin A (k. w. A.) als Ochratoxin α (s. Abb. ), 6% als Ochratoxin A und 1–1,5% als (4R)-4-Hydroxyochratoxin A ausgeschieden. Von oral verabreichtem Ochratoxin A wurden 12% unverändert und 9% als Ochratoxin α in Rattenfaeces nachgewiesen (k. w. A.; WHO 2001). Nach einmaliger oraler Gabe (siehe oben) wurden von männlichen bzw. weiblichen F344-Ratten innerhalb von 96 Stunden 2,1 bzw. 5,2% der verabreichten Dosis unverändert über Urin und 5,5 bzw. 1,5% über Faeces ausgeschieden. Ochratoxin α wurde als einziger Metabolit nachgewiesen. Er wurde mit 4,2 bzw. 3,5% der verabreichten Dosis über den Urin und mit 2,9 bzw. 2,2% über Faeces ausgeschieden (Zepnik et al. 2003). 3.2 Metabolismus Es wurde berichtet, dass Ochratoxin A im Darmepithel durch Carboxypeptidasen zu Ochratoxin α hydrolysiert (Abbildung ; IARC 1993). Weitere Metaboliten wurden im Anschluss an Inkubationen mit hepatischen Mikrosomen verschiedener Spezies nachgewiesen (Abbildung ; IARC 1993; Kensler und Groopman 1997). Mit humanen oder Ratten-Lebermikrosomen wurde Ochratoxin A zu (4R)-4-Hydroxyochratoxin A und mit Schweine-Lebermikrosomen zu (4S)-4-Hydroxyochratoxin A umgesetzt (WHO 2001). In einer toxikokinetischen Untersuchung an Grünen Meerkatzen wurden allerdings keine Hinweise auf eine Metabolisierung von Ochratoxin A nach i.v. Verabreichung erhalten (Stander et al. 2001). Neuere In-vitro-Untersuchungen fanden nur geringe Umsatzraten von Ochratoxin A zu (4R)-4-Hydroxyochratoxin A in Anwesenheit von Ratten- oder humanen Lebermikrosomen (10–25 pmol/min und mg Protein) und rekombinantem Cytochrom P450 1A1 und 3A4 (0,08 bzw. 0,06 pmol/min und pmol P450). Mit Prostaglandin-H-Synthetase wurden geringe Mengen (33 pmol/min und mg Protein) eines unpolaren Metaboliten gebildet (Gautier et al. 2001b). Kein Metabolismus von Ochratoxin A (nach IARC 1993) Umsatz wurde mit Nager- oder Humanmikrosomen der Niere bzw. mit Meerrettich-Peroxidase gefunden (Gautier et al. 2001b; Zepnik et al. 2001). Andererseits wurde in rekombinanten NIH/3T3-Zellen (P450/lacZ) eine erhöhte Frequenz der Ochratoxin-A-induzierten Mutagenität für solche Zelllinien gefunden, die humanes P450 1A1, 1A2, 2C10 oder 3A4 stabil exprimierten (de Groene et al. 1996 a, b). Auch in Affennierenzellen (Vero-Zellen) konnten nach Inkubation mit 10 bis 25 µM Ochratoxin A die in Abbildung gezeigten Metabolite (außer 10-Hydroxyochratoxin A) mittels HPLC detektiert werden (Grosse et al. 1995). 10-Hydroxyochratoxin A wurde nach Inkubation von Ochratoxin A mit Kaninchen-Lebermikrosomen gefunden (WHO 2001). 4 Erfahrungen beim Menschen Hintergrundbelastung In der Regel dürfte eine Ochratoxin-A-Exposition hauptsächlich mit der Nahrung erfolgen. Im Rahmen des Deutschen Ochratoxin-A-Projektes wurden von 1995 bis 1999 etwa 7000 Nahrungsmittel und mehr als 1000 Blutproben auf eine Ochratoxin-A-Belastung hin untersucht (Gareis et al. 2000, 2001; Rosner et al. 2000; Wolff et al. 2000). Dabei wurde Ochratoxin A in 98% der Blutseren nachgewiesen (Medianwert: 0,2 ng Ochratoxin A/ml Serum) (Rosner et al. 2000). 57,2% der untersuchten Nahrungsmittel waren kontaminiert, davon jedoch nur 7,3% mit einer Konzentration >0,5 µg Ochratoxin A/kg. Dabei zeigte sich, dass neben Getreideprodukten, Kaffee, Bier und Schweine-Innereien, wie Niere und Leber, z.T. auch Proben von Gemüse- und Fruchtsäften, Wein, Kakao, Ketchup u. a. positiv befundet wurden. Durch Auswertung der Nahrungsgewohnheiten von über 2500 Personen wurde eine durchschnittliche tägliche Ochratoxin-A-Aufnahme für Erwachsene in Deutschland von etwa 0,5 bis 0,6 ng/kg KG und Tag ermittelt (Gareis et al. 2001; Wolff et al. 2000). Eine Abschätzung der täglichen Ochratoxin-A-Aufnahme für die europäische Bevölkerung auf der Basis der Ochratoxin-A-Kontamination von Nahrungsprodukten oder auf Basis von Ochratoxin-A-Konzentrationen im Blutserum oder in der Muttermilch wurde von 13 verschiedenen EU-Mitgliedstaaten individuell durchgeführt und anschließend zusammengetragen. 8 der 13 Länder gaben, auf Basis der Nahrungskontamination und -gewohnheiten, eine mittlere tägliche Aufnahme von Ochratoxin A über die Nahrung für Erwachsene von 0,7 bis 4,6 ng/kg KG und Tag an. 5 dieser 8 Länder berechneten die mittlere tägliche Ochratoxin-A-Aufnahme aus der Nahrung auf Basis gemessener Blutserum-Werte (0,18–1,8 ng/ml) mit 0,2 bis 2,4 ng/kg KG und Tag (EU 1998). Von der WHO 2001 wurde ein PTWI (provisional tolerable weekly intake) von 100 ng Ochratoxin A/kg KG und Woche festgesetzt. Auch in 18 von 47 Hausstaubproben aus dem Raum Ahrensburg wurde Ochratoxin A bei einer Detektionsgrenze von 0,1 bis 0,5 µg/kg Feinstaub nachgewiesen. In drei Proben fanden sich Werte von >4,0 µg/kg Feinstaub mit einem Maximalwert bei 5,1 µg/kg. Der Mittelwert lag bei 0,7 µg/kg Feinstaub. Die wahrscheinlichste Quelle für diese Belastung wurde in einem Schimmelpilz-Befall der jeweiligen Wohnung vermutet (Kasel et al. 1999). Darüber hinaus wurde von Ochratoxin-A-Gehalten im Hausstaub bis zu 1600 µg/kg berichtet (WHO 2001). Belastung am Arbeitsplatz Bei einem Landwirtehepaar, das ca. 8 Stunden lang in einer Kornkammer verschimmelten Weizen siebte, traten Atembeschwerden auf. Bei der Frau entwickelte sich ein akutes Nierenversagen, und eine Biopsie der Nieren ließ Tubulusnekrosen erkennen. Aus dem nicht mit Pestiziden behandelten, verschimmelten Weizen wurde ein Stamm von Aspergillus ochraceus isoliert, der Ochratoxin produziert (Di Paolo et al. 1994). Der Fall des Landwirtehepaares zeigt, dass davon auszugehen ist, dass über den inhalativen Pfad eine toxikologisch relevante Menge an Ochratoxin A aufgenommen werden kann. Aus deutschen Brauereien bzw. Mälzereien wurden Braugerste, daraus hergestellte Malzpräparationen, Staubproben der Filteranlagen und auch Blutseren von dort beschäftigten Arbeitnehmern untersucht: In 3 von 23 Braugerste-Proben war Ochratoxin A mit maximal 0,51 ± 0,23 ng/g nachweisbar. In einer von 9 untersuchten Malzpräparationen wurden 0,14 ± 0,20 ng Ochratoxin A/g gemessen. Bei den restlichen 8 untersuchten Malzpräparationen wurde Ochratoxin A nur in Spuren bis max. 0,05 ng/g gefunden. 18 von 23 Brauerei-Stäuben enthielten Ochratoxin A mit maximal 9,9±5,6 ng/g Staub. Die Mälzerei-Staubproben waren alle Ochratoxin-A-positiv und enthielten bis zu 3,35 ± 0,28 ng Ochratoxin A/g Staub. Die Autoren verglichen weiterhin die Ochratoxin-A-Serumwerte von Mälzerei-Arbeitern (n=7) mit solchen der lokalen Bevölkerung (n=74) und fanden signifikant erhöhte Werte in Abhängigkeit von der Jahreszeit (Gareis und Meussdoerffer 2000). Wiederholte Exposition In den 50er Jahren wurde in einigen begrenzten Gebieten Bulgariens, des damaligen Jugoslawiens und Rumäniens eine tödlich endende, chronische Nierenerkrankung identifiziert. 1964 wurde diese Erkrankung als endemische Balkan-Nephropathie („Balkan endemic nephropathy”, BEN) bezeichnet (IARC 1993). Bei der endemischen Balkan-Nephropathie wurden folgende Befunde erhoben: Bilaterale, nicht entzündliche, chronische Nephropathie mit Tubuli-Degeneration, interstitieller Fibrose und später Hyalinisierung der Nierenglomeruli. Dabei kommt es zur starken Schrumpfung und Gewichtsverlust der Nieren. Es wird angenommen, dass Ochratoxin A bei der Entwicklung der endemischen Balkan-Nephropathie eine Rolle spielt, wobei ein Beitrag anderer nephrotoxischer Substanzen nicht ausgeschlossen werden konnte (IARC 1993; WHO 2001). Auch in Tunesien wurde eine Nephropathie mit gleichartigen Symptomen gefunden und als chronisch interstitielle Nephropathie unbekannter Ursache bezeichnet. Auch hier wurden bei erkrankten Personen mit 44,4 ± 19 bis 55,6 ± 19 ng/ml deutlich höhere Ochratoxin-A-Serumkonzentrationen gefunden als bei Kontrollpersonen (1,22±1,2 bis 3,35 ± 2,32 ng/ml) (Abid et al. 2003). Kanzerogenität Fallberichte In Bulgarien wurden 1960 bei 16 von 33 (48%) autopsierten Patienten mit endemischer Balkan-Nephropathie Tumoren des Harntraktes gefunden. 1970 wurden diese Tumoren bei 6 bis 7% der Patienten mit endemischer Balkan-Nephropathie (BEN) gesehen. In den von BEN betroffenen Gebieten lag 1968 der Anteil an Tumoren des Harntraktes bei 16% (IARC 1993). Von 1970–1997 wurden 766 Patienten mit Tumoren des Harntraktes behandelt: 68% der Patienten waren aus betroffenen und möglicherweise betroffenen, 32% aus nicht betroffenen Gebieten Serbiens. Die Tumoren traten bei Frauen häufiger auf. 13% der Patienten aus den betroffenen Regionen hatten bilaterale Tumoren gegenüber 2% der Patienten aus nicht betroffenen Regionen (WHO 2001). Epidemiologische Untersuchungen Bei IARC 1993 sind die vorliegenden deskriptiven epidemiologischen Untersuchungen ausführlich dargestellt. Im Folgenden werden diese knapp zusammengefasst. Analytische epidemiologische Untersuchungen liegen nicht vor. In Bulgarien wurden in den Jahren 1965–1974 Bewohner von 27 Orten des Distrikts Vratza, eines von BEN betroffenen Gebiets, untersucht. Insgesamt 147 321 Bewohner kamen aus 8 Orten mit hoher Inzidenz an BEN und aus 7 Orten mit mittlerer Inzidenz an BEN. Insgesamt 120687 Bewohner kamen aus 8 Orten mit geringer Inzidenz an BEN und aus 4 Orten ohne BEN. Die Inzidenz an BEN lag bei 506 bzw. 315 je 100 000 Frauen bzw. Männer, die Mortalitäten aufgrund von BEN bei 30 bzw. 40%. Von je 100 000 Frauen bzw. Männern hatten 104 bzw. 89 Tumoren des Harntraktes (inkl. Nieren). Das relative Risiko für Tumoren des Harntraktes lag bei Personen mit BEN bei 28,3 (95% KI: 16,5–47,4) und bei Personen ohne BEN bei 4,3 (95% KI: 1,6–11,3). Ebenso war das relative Risiko für Tumoren des Nierenbeckens und des Harnleiters bei Personen mit BEN (RR 88,9; 95% KI: 50,0–143,2) und bei Personen ohne BEN (RR 6,7; 95% KI: 2,3–16,4), die aus Orten mit hoher Inzidenz an BEN stammten, erhöht. Nach IARC 1993 wurde jedoch die statistische Analyse nicht adäquat beschrieben, und ein Bias aufgrund der besseren Erfassung von Tumoren bei Personen mit BEN ist nicht auszuschließen (IARC 1993). In Serbien wurden von 1970 bis 1974 je 2,6 Millionen Einwohner aus Gebieten mit und ohne BEN untersucht. Die jährliche Inzidenz an Tumoren des Nierenbeckens und des Harnleiters betrug 39/100 000 (52 Fälle) in betroffenen Gebieten und 15/100 000 (20 Fälle) in nicht betroffenen Gebieten. Angemerkt wurde, dass die Einteilung der Gebiete in betroffen und nicht betroffen sehr grob war, was zu einer Unterschätzung des wirklichen Unterschiedes in der Tumorinzidenz führen kann (IARC 1993). Von 1974 bis 1989 wurde in Kroatien das Auftreten von Tumoren des Urothels in betroffenen Gebieten (10 094 Bewohner) und nicht betroffenen Gebieten (96 306 Bewohner) untersucht. Insgesamt traten 67 Tumoren (geschätzte kumulative Inzidenz: 0,664%) in betroffenen Gebieten und 126 Tumoren (geschätzte kumulative Inzidenz: 0,131%) in nicht betroffenen Gebieten auf. Die Inzidenzen in betroffenen bzw. in nicht betroffenen Gebieten waren für Tumoren des Nierenbeckens 0,287 bzw. 0,021%, des Harnleiters 0,089 bzw. 0,013% und der Harnblase 0,228 bzw. 0,089%. Generell wurden in den betroffenen Gebieten bei Frauen mehr Tumoren des Urothels beobachtet als bei Männern (IARC 1993). In einem von BEN betroffenen Gebiet in Bulgarien wurde der Ochratoxin-A-Gehalt in 65 Proben von Bohnen, Mais und Weizenmehl (Ernte 1981) bestimmt, wobei keine Probe äußerlich schimmlig erschien. Zur Kontrolle wurden 65 Proben aus nicht betroffenen Gebieten untersucht. Zwischen den Gebieten zeigte sich kein signifikanter Unterschied der Ochratoxin-A-Mittelwerte der kontaminierten Proben (Bohnen, Mais), jedoch waren im betroffenen Gebiet mehr Proben kontaminiert. In den untersuchten Weizenmehl-Proben wurde kein Ochtratoxin A nachgewiesen (Petkova-Bocharova und Castegnaro 1985). In einer Erweiterung dieser Studie wurden 524 Proben von Bohnen und Mais gesammelt (Ernte 1984–86 und 1989–90). 298 Proben stammten aus dem betroffenen Gebiet und Haushalten mit und ohne Balkan-Nephropathie, 226 Proben aus Haushalten nicht betroffener Gebiete ohne Balkan-Nephropathie. Insgesamt waren signifikant mehr Proben aus dem betroffenen Gebiet mit Ochratoxin A kontaminiert (54%) als aus nicht betroffenen Gebieten (12%). Auch andere Mykotoxine wurden in den Proben aus den betroffenen Gebieten häufiger gefunden (Petkova-Bocharova et al. 1991). Zur Untersuchung der Assoziation zwischen endemischer Balkan-Nephropathie bzw. Tumoren des Harntraktes und der Belastung mit Ochratoxin A wurden Blutproben von 576 Personen untersucht, die innerhalb oder außerhalb des betroffenen Gebietes wohnten. Ein signifikant höherer Anteil an Proben von 105 Patienten mit Nephropathie oder Tumoren des Harntraktes enthielt Ochratoxin A (26,7%) im Vergleich zu Proben folgender Personengruppen: 116 gesunde Personen innerhalb des betroffenen Gebietes (12,1%), 119 gesunde Personen nicht betroffener Dörfer innerhalb des betroffenen Gebietes (10,9%) oder 125 gesunde Personen außerhalb des betroffenen Gebietes (7,2%) (Petkova-Bocharova und Castegnaro 1991). Schlussfolgerungen Ein kausaler Zusammenhang zwischen Exposition gegenüber Ochratoxin A und Tumoren des Urogenitaltraktes ist für den Menschen nicht gesichert. Jedoch zeigten experimentelle Studien schon frühzeitig (1974), dass die Exposition von Schweinen gegenüber Ochratoxin A zu einer Nephropathie führt, die den pathologischen Befunden (morphologisch und funktionell) zur endemischen Balkan-Nephropathie des Menschen verblüffend gleicht. Zudem wurden hohe Ochratoxin-A-Serumwerte in Gebieten mit hoher Inzidenz an endemischer Balkan-Nephropathie gemessen und gleichzeitig dort auch vermehrt Tumoren des Urogenitaltraktes beobachtet. Andererseits wurden ähnlich hohe durchschnittliche Ochratoxin-A-Serumwerte auch aus anderen Ländern berichtet, in denen die endemische Balkan-Nephropathie nicht beobachtet worden ist, so dass die Ätiologie der Balkan-Nephropathie auch mit anderen nephrotoxischen Stoffen verbunden sein könnte (IARC 1993; WHO 2001). 5 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen 5.1 Akute Toxizität Bei der akuten Toxizität zeigen sich deutliche Speziesunterschiede. Hunde und Schweine sind mit oralen LD50-Werten von 0,2 bzw. 1 mg/kg KG wesentlich empfindlicher als Maus und Ratte mit oralen LD50-Werten von 46–58 bzw. 20–30 mg/kg KG (WHO 2001). 5.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizität Ochratoxin A wirkt in allen bisher getesteten Säugerorganismen nephrotoxisch. Die Nephropathie ist charakterisiert durch Polyurie, Glukosurie, Proteinurie, Enzymurie, verringerte Osmolarität des Urins, beeinträchtigte tubuläre Funktion sowie histopathologische Veränderungen in den proximalen Tubuli (IARC 1993). Hunde und Schweine sind bezüglich der nephrotoxischen Effekte von Ochratoxin A besonders empfindlich. So führte ein Ochratoxin-A-Gehalt von 0,2 mg/kg im Futter von Schweinen (tägliche Aufnahme etwa 0,008 mg Ochratoxin A/kg KG über 90 Tage; LOAEL) zur einer reduzierten Aktivität verschiedener renaler Enzyme und zu einer eingeschränkten Nierenfunktion. In einer 2-Jahres-Studie an weiblichen Schweinen mit Verabreichung von 1 mg Ochratoxin A/kg Futter (entsprechend etwa 0,041 mg/kg KG und Tag) zeigte sich eine progressive Nephropathie, aber kein Nierenversagen (IARC 1993). Eine 90-Tage-Studie mit Ratten (alle 48 Stunden eine Dosis, die 2 mg Ochratoxin A/kg Futter bzw. etwa 0,145 mg Ochratoxin A/kg KG und Tag entsprach) führte schon nach einer Fütterungswoche zu vermehrter Ausscheidung tubulärer Enzyme (γ-GlutamylTransferase, Laktat-Dehydrogenase, alkalische Phosphatase, Leucinaminopeptidase, N-acetyl-β-D-glukosaminidase) (Kane et al. 1986a). In einer 12-monatigen Studie mit Ratten ergab sich ein NOAEL (bzgl. Konzentrierung des Harns) von 0,070 mg Ochratoxin A/kg KG und Tag per Schlundsonde für männliche Ratten bzw. von 0,021 mg Ochratoxin A/kg KG und Tag für weibliche Ratten (IARC 1993). 5.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute Hierzu liegen keine Untersuchungen vor. 5.4 Allergene Wirkung Hierzu liegen keine Untersuchungen vor. 5.5 Reproduktionstoxizität 5.5.1 Fertilität Gruppen von männlichen Wistar-Ratten wurden über 2, 4, 6 oder 8 Wochen alle 48 Stunden 0,29 mg Ochratoxin A/kg KG in 0,1 M NaHCO3 mit der Schlundsonde verabreicht. Es wurden Enzymaktivitäten im Hoden und die Stadien der Keimzellentwicklung untersucht. Folgende Enzym-Aktivitäten waren nach 8 Wochen erhöht: α-Amylase von 1905 ± 145 auf 3190 ± 128 units/g, alkalische Phosphatase von 259 ± 20 auf 323 ± 15 units/g, γ-Glutamyltransferase von 170 ± 59 auf 900 ± 65 units/g. Die Zahl der Keimzellen in den Stadien I und VII waren verringert und in den Stadien XII und XIII erhöht, was auf eine Beeinträchtigung der Spermatogenese hinweist (Gharbi et al. 1993). 5.5.2 Entwicklungstoxizität Ochratoxin A führt bei Mäusen, Ratten und Hamstern zu pränataler Mortalität und induziert grobstrukturelle Missbildungen (k. A. zur Maternaltoxizität; IARC 1993; siehe Tabelle 1). Table 1. Ausgewählte Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von Ochratoxin A (zitiert nach IARC 1993) Spezies, Stamm Exposition Befunde Maus, SAF/ICR GD 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 1× 5 mg/kg KG, i.p. 1 × 5 mg/kg KG: pränatale Mortalität↑, fetale Missbildungen↑, fetales Körpergewicht↓ Maus, CD-1, Jcl:ICR GD 7, 8 oder 10 1 × 2, 3 oder 4 mg/kg KG, i.p. 1 × 2, 3 oder 4 mg/kg KG: GD 7 oder 8, aber nicht GD 10: craniofaciale Missbildungen (Exenzephalie, mediane faciale Spalte, Anophthalmie, Microphthalmie und andere okulare Missbildungen) Maus, k.w.A. GD 10 1 × 2 oder 3 mg/kg KG, i.p. 1 × 2 oder 3 mg/kg KG: Gehirngröße und -gewicht↓, Stärke der Gehirnrinde↓ (bei 6 Wochen alten Nachkommen) Maus, CD-1, ICR GD 15–17 3–5 mg/kg KG und Tag, oral oder i.p. 3×3 bis 5 mg/kg KG: cerebrale Nekrose Maus, ICR GD 15–17 3 × 1,25 oder 2,25 mg/kg KG und Tag, i.p. 3×1,25 oder 2,25 mg/kg KG: KG↓, Verzögerung der Entwicklung der Nachkommen (Verhaltenstest), keine Veränderungen im Gehirn Ratte, k.w.A. GD 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 1 × 0,5–5,0 mg/kg KG, subkutan 1×1,75 mg/kg KG: LOEL: fetales KG↓, fetale Missbildungen Ratte, GD 10 1 × 6,25 mg/kg KG: Resorptionsrate 25% Sprague-Dawley 1 × 6,25; 12,5 oder 25 1 × 12,50 mg/kg KG: Resorptionsrate 82% mg/kg KG, oral 1 × 25,00 mg/kg KG: Resorptionsrate 78% Ratte, Wistar GD 10 4 oder 5 mg/kg KG, i.p. oder oral 1 × 4 oder 5 mg/kg KG: vermehrt haemorrhagische Feten, fetales KG↓, Resorptionsrate↑, Wurfgröße↓ Ratte, k. w. A. GD 6–15 10 × 0,75 mg/kg KG und Tag, oral 10×0,75 mg/kg KG: embryotoxisch, verschiedene grob strukturelle, viszerale und skelettale Anomalien Hamster, k. w. A. GD 7, 8, 9 oder 10 1 × 2,5 bis 20 mg/kg KG, i.p. 1 × 2,5 bis 20 mg/kg KG: pränatale Toxizität (Mikrognathia, Hydrocephalus, kurzer Schwanz, Oligodaktylie, Syndaktylie, gespaltene Lippen, Mikromalie und Herzdefekte) 1 × 20 mg/kg KG (GD 7, 8 od" @default.
• W4232318498 created "2022-05-12" @default.
• W4232318498 date "2012-01-31" @default.
• W4232318498 modified "2023-09-26" @default.
• W4232318498 title "Ochratoxin A [MAK Value Documentation in German language, 2003]" @default.
• W4232318498 cites W1967838778 @default.
• W4232318498 cites W1977982753 @default.
• W4232318498 cites W1979866910 @default.
• W4232318498 cites W1983055262 @default.
• W4232318498 cites W1984595675 @default.
• W4232318498 cites W1988464184 @default.
• W4232318498 cites W1994974723 @default.
• W4232318498 cites W1997182639 @default.
• W4232318498 cites W1997671823 @default.
• W4232318498 cites W1997698062 @default.
• W4232318498 cites W2001706454 @default.
• W4232318498 cites W2002328584 @default.
• W4232318498 cites W2004075793 @default.
• W4232318498 cites W2005890295 @default.
• W4232318498 cites W2006833294 @default.
• W4232318498 cites W2008060521 @default.
• W4232318498 cites W2008684276 @default.
• W4232318498 cites W2009151641 @default.
• W4232318498 cites W2012092641 @default.
• W4232318498 cites W2013215619 @default.
• W4232318498 cites W2016505105 @default.
• W4232318498 cites W2016713201 @default.
• W4232318498 cites W2022976246 @default.
• W4232318498 cites W2033799829 @default.
• W4232318498 cites W2038242129 @default.
• W4232318498 cites W2038446340 @default.
• W4232318498 cites W2051280057 @default.
• W4232318498 cites W2051879930 @default.
• W4232318498 cites W2053774692 @default.
• W4232318498 cites W2054908394 @default.
• W4232318498 cites W2056327425 @default.
• W4232318498 cites W2058667122 @default.
• W4232318498 cites W2061828505 @default.
• W4232318498 cites W2066847980 @default.
• W4232318498 cites W2074105606 @default.
• W4232318498 cites W2075311940 @default.
• W4232318498 cites W2079680734 @default.
• W4232318498 cites W2083980318 @default.
• W4232318498 cites W2090261391 @default.
• W4232318498 cites W2091403567 @default.
• W4232318498 cites W2091695684 @default.
• W4232318498 cites W2093582512 @default.
• W4232318498 cites W2109165650 @default.
• W4232318498 cites W2109769559 @default.
• W4232318498 cites W2144137139 @default.
• W4232318498 cites W2155021879 @default.
• W4232318498 cites W2165217388 @default.
• W4232318498 cites W4247962727 @default.
• W4232318498 doi "https://doi.org/10.1002/3527600418.mb30347d0037" @default.
• W4232318498 hasPublicationYear "2012" @default.
• W4232318498 type Work @default.
• W4232318498 citedByCount "0" @default.
• W4232318498 crossrefType "reference-entry" @default.
• W4232318498 hasBestOaLocation W42323184981 @default.
• W4232318498 hasConcept C119857082 @default.
• W4232318498 hasConcept C138885662 @default.
• W4232318498 hasConcept C154775046 @default.
• W4232318498 hasConcept C199360897 @default.
• W4232318498 hasConcept C2776008721 @default.
• W4232318498 hasConcept C2776291640 @default.
• W4232318498 hasConcept C31903555 @default.
• W4232318498 hasConcept C41008148 @default.
• W4232318498 hasConcept C41895202 @default.
• W4232318498 hasConcept C56666940 @default.
• W4232318498 hasConcept C84699730 @default.
• W4232318498 hasConcept C86803240 @default.
• W4232318498 hasConceptScore W4232318498C119857082 @default.
• W4232318498 hasConceptScore W4232318498C138885662 @default.
• W4232318498 hasConceptScore W4232318498C154775046 @default.
• W4232318498 hasConceptScore W4232318498C199360897 @default.
• W4232318498 hasConceptScore W4232318498C2776008721 @default.
• W4232318498 hasConceptScore W4232318498C2776291640 @default.
• W4232318498 hasConceptScore W4232318498C31903555 @default.
• W4232318498 hasConceptScore W4232318498C41008148 @default.
• W4232318498 hasConceptScore W4232318498C41895202 @default.
• W4232318498 hasConceptScore W4232318498C56666940 @default.
• W4232318498 hasConceptScore W4232318498C84699730 @default.
• W4232318498 hasConceptScore W4232318498C86803240 @default.
• W4232318498 hasLocation W42323184981 @default.
• W4232318498 hasOpenAccess W4232318498 @default.
• W4232318498 hasPrimaryLocation W42323184981 @default.
• W4232318498 hasRelatedWork W1001429923 @default.
• W4232318498 hasRelatedWork W2069875847 @default.
• W4232318498 hasRelatedWork W2100994437 @default.
• W4232318498 hasRelatedWork W2241677070 @default.
• W4232318498 hasRelatedWork W2899266101 @default.
• W4232318498 hasRelatedWork W3147044438 @default.
• W4232318498 hasRelatedWork W4233166801 @default.
• W4232318498 hasRelatedWork W4295004676 @default.
• W4232318498 hasRelatedWork W4300221249 @default.
• W4232318498 hasRelatedWork W577749800 @default.
• W4232318498 isParatext "false" @default.
• W4232318498 isRetracted "false" @default.

• next