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W4235202761 abstract "Free Access 1,1,1-Trichlorethan [MAK Value Documentation in German language, 2001] 2001. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb7155d0032 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 32. Lieferung, Ausgabe 2001 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter Wirkungsmechanismus Toxikokinetik und Metabolismus Erfahrungen beim Menschen Einmalige Exposition Wiederholte Exposition Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen Akute Toxizität Subakute, subchronische und chronische Toxizität Inhalative Aufnahme Orale Aufnahme Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Fertilität Entwicklungstoxizität Genotoxizität In vitro In vivo Kanzerogenität Kurzzeitstudien Langzeitstudien Bewertung [71-55-6] Nachtrag 2001 MAK-Wert (1964) 200 ml/m3 (ppm) ≙ 1100 mg/m3 Spitzenbegrenzung (2001) Kategorie II, Überschreitungsfaktor 1 Hautresorption (2001) H Sensibilisierende Wirkung - Krebserzeugende Wirkung - Fruchtschädigende Wirkung (1986) Gruppe C Keimzellmutagene Wirkung - BAT-Wert (1983) 550 µg/l Blut In diesem Nachtrag werden die seit Erscheinen der letzten MAK-Begründung (1971) veröffentlichten wesentlichen Studien zu ZNS-Wirkung beim Menschen, Toxikokinetik, Toxizität bei wiederholter Inhalation, Fertilität, Genotoxizität und Kanzerogenität dargestellt. Die vorliegende Begründung stützt sich im wesentlichen auf den extensiven BUA-Bericht (BUA 1994), ergänzt um neuere Arbeiten. 1 Allgemeiner Wirkungscharakter 1,1,1-Trichlorethan wird mäßig über die Lunge, den Gastrointestinaltrakt und die Haut aufgenommen. Der Stoff wird kaum metabolisiert, sondern hauptsächlich abgeatmet. Metaboliten sind Trichlorethanol und Trichloressigsäure. Der kritische Effekt von 1,1,1-Trichlorethan bei akuter Exposition ist die Wirkung auf das ZNS. Zielorgane der chronischen Toxizität sind Leber und Niere. Die Reizwirkung an der Haut und am Auge ist mäßig. In einer Fertilitätsstudie an Mäusen ist kein Effekt festzustellen. Der Stoff ist in vivo nicht genotoxisch. Eine Kanzerogenitätsstudie ist mit negativem Ergebnis an Ratten und Mäusen verlaufen, allerdings erreichte die höchste Konzentration bei den Mäusen und männlichen Ratten nicht die MTD. 2 Wirkungsmechanismus Hierzu liegen keine Angaben vor. 3 Toxikokinetik und Metabolismus Die Aufnahmeclearance von 1,1,1-Trichlorethan unter Arbeitsplatzbedingungen (pulmonales Atemvolumen 10 m3 pro 8 Stunden) lässt sich mit Hilfe toxikokinetischer und physiologischer Daten unter Annahme eines alveolären Atem-Zeit-Volumens von 14 l/min, eines Herz-Zeit-Volumens von 9 l/min und eines Blut-Luft-Verteilungskoeffizienten von 5 zu etwa 10,7 l/min berechnen (vgl. Begründung „Die Bedeutung der Arbeitsleistung für die Inhalationskinetik” 1998). Beim Menschen wurden etwa 90% der resorbierten Menge nach Beendigung der Exposition unverändert abgeatmet. Von Maus und Ratte wurden etwa 95% des resorbierten 1,1,1-Trichlorethan unverändert abgeatmet (BUA 1994). Die perkutane Resorption von gasförmigem 1,1,1-Trichlorethan beim Menschen trägt weniger als 1% im Vergleich zur inhalativen Aufnahme bei (Kezic et al. 2000). Der flüssige Stoff wird gut durch die Haut aufgenommen: 15 Minuten nach 30-minütigem Eintauchen einer Hand in 1,1,1-Trichlorethan wurde in der Exspirationsluft eine Konzentration von 22 ml 1,1,1-Trichlorethan/m3 gemessen. Bei einmal täglicher zweistündiger Applikation von 15 ml 1,1,1-Trichlorethan auf 12,5 cm2 Haut für 5 Tage betrug der 1,1,1-Trichlorethan-Spiegel im Blut von Probanden 30 Minuten nach Beginn der 5. Applikation bis 9 mg/l. 30 Minuten nach 5-minütigem Eintauchen einer Hand in 1,1,1-Trichlorethan unter Vermeidung einer inhalativen Aufnahme betrug der Blutspiegel im ipsilateralen Arm 0,5 mg/l. Die Resorptionsrate bei epikutaner Applikation (gesättigte wässrige Lösung) bei Meerschweinchen betrug 6 µg/Minute und cm2 und war etwa so hoch wie für Trichlorethen und Tetrachlorethen. In vitro war die Penetration durch Mäusehaut geringer als für Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlormethan (BUA 1994). Blut/Luft-Verteilungskoeffizienten für Humanblut wurden zu 2,5–3,3, für Rattenblut zu 5,7 und für Mäuseblut zu 10,8 ermittelt (BUA 1994). Für das Verhältnis Blutkonzentration zu Ausatemluft nach der Exposition (4 Stunden, 70 oder 145 ml/m3) bei Probanden wurde ein Wert von ca. 8 angegeben (Monster et al. 1979). Nach 6-stündiger Exposition gegen 35 oder 350 ml/m3 nahmen bei Probanden die Blutkonzentrationen von 1,1,1-Trichlorethan triexponentiell mit Halbwertszeiten von 44 Minuten, 5,7 Stunden und 53 Stunden ab. Bei 350 ml/m3 betrug die Metabolismusgeschwindigkeit 0,72 µmol/(Stunde x kg KG) und war noch nicht in der Sättigung. Etwa 5–6% der aufgenommenen Menge an 1,1,1-Trichlorethan wurden mit dem Urin hauptsächlich als 2,2,2-Trichlorethanolglucuronid und Trichloressigsäure ausgeschieden. Nach 6-stündiger inhalativer Exposition von Ratten gegen 150 ml/m3 betrugen die Eliminationshalbwertszeiten von 1,1,1-Trichlorethan im Blut 10 und 139 Minuten, bei 1500 ml/m3 36 und 238 Minuten. Etwa 1–8% der aufgenommenen Menge wurden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. 4 Erfahrungen beim Menschen 4.1 Einmalige Exposition Bei zweimal 4-stündiger Exposition von 6 Probanden gegen 400–500 ml/m3 war kein Einfluss auf die Reaktionszeiten feststellbar. Es trat allerdings während der ersten 20 Minuten leichte Benommenheit auf (Salvini et al. 1971, siehe [20] in Begründung 1971). Bei 12 Probanden, die jeweils 30 Minuten gegen ansteigende Konzentrationen von 1,1,1-Trichlorethan exponiert wurden (250, 350, 450, 550 ml/m3) war ab 350 ml/m3 die „perceptual speed” verringert, bei 450 ml/m3 zusätzlich die einfache und die Wahlreaktionszeit erhöht (13 bzw. 7%). Der NOEL war 250 ml/m3. Die höchste Blutkonzentration von 1,1,1-Trichlorethan im arteriellen Blut betrug ca. 6 mg/l bei zwei Probanden, die unter den gleichen Bedingungen exponiert wurden (Gamberale und Hultengreen 1973). Die Autoren weisen darauf hin, dass bei einigen der Probanden unter Exposition auch eine Verbesserung der Leistung gefunden wurde und erklären dies mit einem Lerneffekt, durch die vorausgehende Kontrollexposition. Anzumerken ist, dass sich das Fließgleichgewicht bei einer 30-Minuten-Exposition noch nicht einstellen kann. Neun Probanden wurden je 4 Stunden gegen 200 oder 400 ml 1,1,1-Trichlorethan/m3 exponiert. Die höchsten 1,1,1-Trichlorethan-Konzentrationen im venösen Blut betrugen 16,4 bzw. 31,5 µmol/l (ca. 2 mg/l bzw. 4 mg/l). Es konnte keine signifikante Beeinträchtigung des Gleichgewichtssinnes festgestellt werden. „Tapping speed”, „critical flicker fusion” oder Nystagmus waren im Vergleich zur Kontrollexposition nicht verändert. Die einfache Reaktionszeit, gemessen 1 und 3 Stunden nach Expositionsbeginn, war nicht signifikant beeinflusst. Nach 3 Stunden war bei 400 ml/m3 die kumulative Reaktionszeit jedoch fast 400 ms länger als bei der Kontrollexposition, was einer Verlängerung der Reaktionszeit um 8 ms pro Stimulus entspricht. Standardabweichungen wurden nicht angegeben. Die Probanden berichteten nicht über subjektive Beschwerden (Savolainen et al. 1981). 12 Probanden wurden in einer Doppel-Blind-Studie 3,5 Stunden paarweise jeweils nachmittags gegen 0, 175 und 350 ml/m3 exponiert. Dabei wurde die Reihenfolge der Konzentrationen randomisiert. Zwischen zwei Expositionen lagen 14 Tage. Zur Geruchsmaskierung wurde Pfefferminzöl verwendet. Die Konstanz der Konzentration wurde kontinuierlich IR-spektroskopisch überwacht und sichergestellt. Die 1,1,1-Trichlorethan-Blutkonzentration der Probanden wurde 20, 60, 120 und 180 Minuten nach Expositionsbeginn gemessen. Die Probanden mussten vor der Exposition und zu den o. g. Zeitpunkten 5 Verhaltenstests ausführen (einfache Reaktionszeit, Wahlreaktionszeit, Tracking-Test, Stroop-Test und Syntaktik-Test). Die Blutkonzentration betrug 20 Minuten nach Expositionsbeginn bei beiden Expositionskonzentrationen etwa 50% des Maximalwerts (maximal 12 bzw. 25 µmol/l, ca. 1,6 bzw. 3,2 mg/l) und erreichte 60 bis 120 Minuten nach Expositionsbeginn das Fließgleichgewicht. Die Streuung der Blutkonzentration von 1,1,1-Trichlorethan betrug ±50%. Die Autoren präsentierten die Testergebnisse als Veränderungswerte gegenüber dem Ausgangswert des jeweiligen Vortestwertes. Problematisch für die Einordnung der Resultate ist, dass die tabellarisch dargestellten Ergebnisse nicht in die Abbildungsergebnisse überführt werden können. Bei Nutzung der varianzanalytischen Auswertungen ist festzustellen, dass der Tracking-Test, die einfache und die Wahlreaktionsaufgabe eine konzentrationsabhängige Verringerung der Leistungen zeigten. Der Stroop-Test wies eine konzentrationsabhängige Verbesserung der Zuordnungsleistungen aus, während der Syntaktik-Test keine Kovariation zur Exposition zeigte. Bei der einfachen Reaktionszeit entsprach die Leistungsminderung nach der Interpretation der Autoren einer Verlängerung der Reaktionszeit um 10–15% (absolut zwischen 19 und 37 ms). Diese stellte sich schon nach 20 Minuten ein und veränderte sich nicht mehr. Die Konzentration von 1,1,1-Trichlorethan im Blut lag zu dieser Zeit erst bei 50% des Sättigungswertes. Bei der Wahlreaktionsaufgabe wird eine Verlängerung der Reaktionszeit bei richtigen Reaktionen von 7 bis 31 ms für die niedrige und von 17 bis 63 ms für die hohe Exposition ausgewiesen. Die Wahlreaktionszeiten stiegen mit der Dauer der Exposition an. Varianzanalytisch sind aber Wechselwirkungen zwischen Dauer und Höhe der Exposition für die einfache, nicht für die Wahlreaktionsaufgabe angegeben. Die Leistungen im Tracking-Test waren konzentrationsabhängig verringert. Die Leistungsverbesserung im Stroop-Test bei höherer Konzentration ist progredient über die Expositionszeit, was auch als signifikante Wechselwirkung varianzanalytisch ausgewiesen ist (Mackay et al. 1987). Eine zusammenfassende Bewertung der Reaktionszeitverlängerung in drei Tests gegenüber der Leistungsverbesserung in einem Test ist problematisch. Die Reaktionsverzögerungen bei 175 ml/m3 sind zum Teil schon nach 20 Minuten vorhanden, bevor das Maximum der 1,1,1-Trichlorethan-Konzentration im Blut auftritt, während bei anderen Auswertungsparametern danach noch Verbesserungen oder Minderungen der Leistungen auftreten. 9 Probanden wurden 3 Stunden mit einer anschließenden Pause von 40 Minuten und danach weitere 40 Minuten gegen 1,1,1-Trichlorethan exponiert. Die Konzentrationen betrugen zum einen konstant 200 ml/m3 und zum anderen 135 ml/m3 mit je einer 20-minütigen Expositionsspitze von 400 ml/m3 zu Beginn der beiden Expositionen. Die ersten 10 Minuten jeder Sitzung erfolgten unter körperlicher Belastung mit einem Fahrradergometer (100 W). Die höchsten 1,1,1-Trichlorethan-Konzentrationen im venösen Blut betrugen 21,5 µmol/l bei der konstanten und 49,1 µmol/l bei der Exposition mit Expositionsspitzen (ca. 2,8 bzw. 6,5 mg/l). Gemessen wurde das EEG, die visuell evozierten Potentiale und die Körperschwankungen. Die einzigen veränderten Messwerte waren eine erhöhte Beta-Aktivität im EEG während der Exposition gegen 400 ml/m3. Dieser Befund konnte von den Autoren nicht im Sinne einer Dämpfung des ZNS interpretiert werden, da er sowohl bei Psychostimulanzien auftritt als auch bei Benzodiazepinen. Die Probanden berichteten nicht über Befindlichkeitsstörungen oder Reizwirkungen (Laine et al. 1996). 4.2 Wiederholte Exposition 10 männliche Probanden wurden an 5 Tagen 1,3 oder 7,5 Stunden/Tag gegen 100, 350 oder 500 ml 1,1,1-Trichlorethan/m3 exponiert. 10 weibliche Probanden wurden nach demselben Schema gegen 350 ml/m3 exponiert. 500 ml/m3 führten zu EEG-Veränderungen am Tag 5. Bei 350 ml/m3 berichteten die Probanden über einen starken Geruch, der während der Exposition jedoch abnahm (European Commission 1996). Mit 15 Arbeitern, die gegen 1–46 ml/m3 exponiert waren, wurden vor und nach Arbeitsbeginn verschiedene Verhaltenstests durchgeführt. Außer einer signifikanten Verlängerung der Reaktionszeit bei den Arbeitern der Frühschicht und einer signifikant erhöhten physischen Ermüdung konnten keine Wirkungen festgestellt werden. 151 Arbeiter, die von unter 100 bis zu 350 ml/m3 (aktueller personenbezogen gemessener Wert) exponiert waren, wiesen keine Störungen des kardiovaskulären Systems sowie der Leber- und Nierenfunktion auf. 22 Arbeiterinnen, die gegen 110 bis 990 ml/m3 exponiert waren, zeigten keine Auffälligkeiten in mehreren Verhaltenstests im Vergleich zu Kontrollpersonen (Reaktionszeit nicht untersucht) (BUA 1994). Zahlreiche Todesfälle durch Missbrauch von 1,1,1-Trichlorethan sind beschrieben (BUA 1994). In Einzelfällen wurden bei chronischer 1,1,1-Trichlorethan-Exposition auch Leberschäden, periphere Neuropathie, Schlaf-Apnoe, Kardiotoxizität und Sklerodermie berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit der Einwirkung von 1,1,1-Trichlorethan ist wegen der geringen Fallzahlen schwer nachweisbar (BUA 1994). 4.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute 6 Probanden wurden zweimal je 4 Stunden gegen 450 ml 1,1,1-Trichlorethan/m3 exponiert. Während der ersten 30 Minuten wurde Augenreizung festgestellt. Direkter Kontakt der Flüssigkeit mit dem Auge führte zu toxischer Konjunktivitis oder nur zu vorübergehenden Reizwirkungen. Rachenreizung trat an Probanden bei 70–75-minütiger Exposition ab 2000 ml/m3 auf (BUA 1994). 4.4 Allergene Wirkung Es liegen keine Daten vor. 4.5 Reproduktionstoxizität Es liegen 4 Publikationen zu retrospektiven Kohorten- oder Fall-Kontroll-Studien vor, in denen untersucht wurde, ob die Aufnahme von 1,1,1-Trichlorethan mit dem Trinkwasser oder durch Inhalation am Arbeitsplatz die Spontanabortrate erhöht oder Fruchtschädigungen auslöst. Da die Fallzahlen zu gering waren, Dosisangaben fehlen oder unzureichend sind und Mischexposition gegenüber anderen organischen Lösemitteln vorlagen, lassen die Studien keine Aussage zum möglichen reproduktionstoxischen Risiko des Stoffes zu (BUA 1994). 5 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen 5.1 Akute Toxizität An Ratten und Mäusen wurde der Einfluss von 1,1,1-Trichlorethan auf elektrisch hervorgerufene Krämpfe bestimmt. Gemessen wurden Geschwindigkeit und Dauer des Eintretens der krampfartigen Streckung der Hintergliedmaßen. Konzentrationen bei denen diese Parameter auf 30% des Maximalwerts verringert waren, betrugen 734 ml/m3 (Ratte) und 1810 ml/m3 (Maus). Die Expositionsdauer betrug 4 Stunden für Ratten und 2 Stunden für Mäuse (Frantik et al. 1992). 5.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizität 5.2.1 Inhalative Aufnahme In Tabelle 1 sind die Ergebnisse von Studien zur wiederholten inhalativen Exposition wiedergegeben. Der NOAEL aus der 2-Jahres-Studie mit Inhalation beträgt für Ratten und Mäuse 500 ml/m3. In der nächsthöheren Konzentrationsgruppe mit 1500 ml/m3 trat lediglich vermindertes Körpergewicht bei weiblichen Ratten auf. Mäuse vertrugen selbst 1500 ml/m3 ohne Befund. Die Nasengewebe der Tiere wurden mit untersucht (Quast et al. 1988). Die Dosis in dieser Studie betrug für Ratten bei 1500 ml/m3 etwa 1600 mg/kg KG. Angenommen wurde dabei ein Atemvolumen von 10 l/Stunde, ein Körpergewicht von 0,3 kg und eine Retention von 100%. Table 1. Toxizität von 1,1,1-Trichlorethan bei wiederholter Inhalation Spezies, Stamm Zahl/Gruppe Exposition Konzentration (ml/m3): Effekte Literatur Ratte (k. w. A.) 2000 ml/m3 6 h/d, 5 d/Wo 90 d 2000 ml/m3: KG, Lebergew. verändert, minimale Effekte auf olfaktorisches Epithel (k. w. A.) Quast et al. 1988 F344 je 14 ♂/♀ 200, 630, 2000 ml/m3 6 h/d, 5 d/Wo 90 d 630 ml/m3: NOAEL für Verhaltenstests und funktionelle Neurotoxizität, evozierte Potentiale unverändert 2000 ml/m3: leicht verminderte Griffstärke Mattsson et al. 1993 Wistar 20 ♂ 204 ml/m3 8 h/d, 5 d/Wo 14 Wo 204 ml/m3: NOAEL, aber nur 4 Tiere untersucht Eben und Kimmerle 1974 Sprague-Dawley je 96 ♂/♀ 875, 1750 ml/m3 6 h/d, 5 d/Wo 12 Mo, dann 18 Mo expositionsfrei 875, 1750 ml/m3: NOAEL Rampy et al. 1978 F344 je 80 ♂/♀ 150, 500, 1500 ml/m3 6 h/d, 5 d/Wo 24 Mo, Zwischentötung je 10 Tiere nach 6, 12 und 18 Mo 500 ml/m3: NOAEL 1500 ml/m3: ♀ KG ↓ 49 Organe/Gewebe histopathologisch untersucht Quast et al. 1988 Maus (k. w. A.) 2000 ml/m3 6 h/d, 5 d/Wo 90 d 2000 ml/m3: KG, Lebergew. verändert, minimale Effekte auf olfaktorisches Epithel (k. w. A.) Quast et al. 1988 B6C3F1 je 80 ♂/♀ 150, 500, 1500 ml/m3 6 h/d, 5 d/Wo 24 Mo, Zwischentötung je 10 nach 6, 12 und 18 Mo 1500 ml/m3: NOAEL Quast et al. 1988 Bei 2000 ml/m3 traten in 90-Tage-Studien minimale Effekte auf das olfaktorische Epithel und eine leichte Verminderung der Griffstärke in einem Test auf Neurotoxizität auf. Weitere Studien mit kontinuierlicher Exposition über mehrere Monate (BUA 1994) werden wegen der arbeitsplatzuntypischen Exposition nicht beschrieben. 5.2.2 Orale Aufnahme In einer 13-Wochen-Studie erhielten Gruppen zu je 10 männlichen und 10 weiblichen F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen 5000, 10 000, 20 000, 40000 oder 80 000 mg mikroverkapseltes 1,1,1-Trichlorethan (Reinheit >99%)/kg im Futter. Für die Hochdosisgruppen wurde eine Körpergewichtsdosis von bis zu 5000 mg/kg KG für Ratten und 15 000–23 000 mg/kg KG für Mäuse errechnet. Ab 20 000 mg/kg Futter wiesen die männlichen Ratten hyaline Tröpfchennephropathie auf. In nicht signifikant erhöhter Inzidenz (2/10 Tieren) trat dieser Effekt auch bei 10 000 mg/kg auf. Es wurde nicht untersucht, ob es sich hierbei um Ablagerungen von alpha2u-Globulin handelte. Ab 20 000 mg/kg Futter war die Körpergewichtszunahme der Mäuse verringert. Histologische Befunde traten nicht auf. Bei 80 000 mg/kg Futter war die Spermatozoenkonzentration im Nebenhoden von Ratten und Mäusen, das Körpergewicht der männlichen Ratten und das Lebergewicht der weiblichen Ratten verringert (NTP 2000). Bei weiblichen Ratten und den Mäusen traten keine Nierenbefunde auf, so dass man annehmen kann, dass es sich um einen spezies- und geschlechtsspezifischen Effekt handelt. Der NOAEL beträgt 10 000 mg/kg Futter entsprechend 3500 mg/kg KG für männliche Mäuse. 5.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute 1,1,1-Trichlorethan wirkte an der Haut des Kaninchens mäßig reizend und am Kaninchenauge reizend (BUA 1994). 5.4 Allergene Wirkung Beim Meerschweinchen wirkte 1,1,1-Trichlorethan nicht sensibilisierend (k.w.A.; BUA 1994). 5.5 Reproduktionstoxizität 5.5.1 Fertilität Eine Mehrgenerationenstudie an ICR-Swiss-Mäusen, die Trinkwasser mit 580, 1750 oder 5800 mg 1,1,1- Trichlorethan/l erhielten (Reinheit 97%; ca. 100, 300 und 1000 mg/kg KG und Tag) ergab keine Effekte auf Fertilität, Gestation, Überlebensfähigkeit der Jungtiere und Laktationsindex (BVA 1994). Möglicherweise waren wegen der Flüchtigkeit von 1,1,1-Trichlorethan die tatsächlichen Dosen jedoch geringer. 80 000 mg mikroverkapseltes 1,1,1-Trichlorethan/kg Futter für 13 Wochen verabreicht verringerte die Spermatozoenkonzentration im Nebenhoden von Mäusen und Ratten bei gleichzeitiger Allgemeintoxizität (NTP 2000; siehe 5.2.2). 5.5.2 Entwicklungstoxizität Der Stoff ist in Schwangerschaftsgruppe C eingestuft (s. Sammelkapitel „MAK-Werte und Schwangerschaft” 1986). Seither wurden keinen neuen Studien zur Entwicklungstoxizität veröffentlicht. 5.6 Genotoxizität Es gibt eine Vielzahl an Tests zur Genotoxizität von 1,1,1-Trichlorethan. Mit stabilisiertem 1,1,1-Trichlorethan wurden im Salmonella-Mutagenitätstest zum Teil positive Ergebnisse erhalten, die jedoch auf die genotoxische Wirkung dieser Stabilisatoren (u.a. Butylenoxid) zurückgeführt wurden (BUA 1994). 5.6.1 In vitro In mehreren Salmonella-Mutagenitätstests (Platteninkorporation) wurden negative Ergebnisse erhalten. Im geschlossenen System wurden dagegen schwach positive Ergebnisse bei TA1535 und TA100 erhalten. Es gibt Hinweise darauf, dass die positiven Resultate, die mit technischen Produkten erhalten wurden, auf deren genotoxische Stabilisatoren zurückzuführen sind. Studien zur Mutagenität an Hefen erbrachten negative Resultate. DNA-Reparaturtests an Prokaryonten und Hefen sowie Tests auf Chromosomenschädigung bei Hefen verliefen mit und ohne Zusatz metabolischer Aktivierung mit negativem Ergebnis. Zwei Mauslymphomtests erbrachten ein negatives, einer ein fraglich positives Ergebnis bei Zusatz metabolischer Aktivierung. Zwei SCE-Tests an CHO-Zellen und einer an Humanlymphozyten waren negativ. Mit metabolischer Aktivierung ergab einer von zwei Tests ein positives Ergebnis. Mit primären Mäusehepatozyten wurde in einem Test erhöhte DNA-Reparatur beobachtet, nicht jedoch in 4 Tests mit Rattenhepatozyten sowie in einem mit HeLa-Zellen. 5.6.2 In vivo Im SLRL-Test an Drosophila melanogaster wurden keine mutagenen Wirkungen gefunden (BUA 1994). Bei 52-wöchiger Exposition von Ratten (6 Stunden/Tag, 5 Tage/ Woche) gegen 875 oder 1750 ml 1,1,1-Trichlorethan/m3 wurden keine Chromosomenaberrationen im Knochenmark festgestellt (European Commission 1996). Ein Dominant-Letal-Test an Mäusen mit bis zu 290 mg/l Trinkwasser (bis 1000 mg/kg KG) ergab keine dosisabhängigen Befunde. Im Vergleich zu 1,1-Dichlorethan und 1,1,2-Trichlorethan war die Bindung an DNA und RNA in vivo und in vitro gering. Bei i.p. Gabe von bis zu 2680 mg/kg KG an Mäuse wurden keine Spermienkopfanomalien beobachtet. Vier Mikrokerntests an Mäusen mit Konzentrationen bis ca. 50 000 ml/m3 bzw. Dosen bis 2000 mg/kg KG verliefen negativ (BUA 1994). Im Anschluss an die 13-Wochen-Studie (NTP 2000) wurde an den Mäusen ein Mikrokerntest mit peripheren Blutzellen durchgeführt. Für männliche Tiere ergab sich ein dosisabhängiger Anstieg der Mikrokernrate in normochromatischen Erythrozyten bis auf das Doppelte der Kontrollrate. Bei weiblichen Tieren war das Ergebnis negativ. Die Autoren bewerteten das Ergebnis bei männlichen Mäusen als „equivocal”, weil die Werte in den einzelnen Dosisgruppen nicht signifikant höher waren als in der Kontrollgruppe. 5.7 Kanzerogenität 5.7.1 Kurzzeitstudien In zwei Zelltransformationstests (jeweils Typ-III-Foci als Endpunkt) war 1,1,1-Trichlorethan positiv mit Fischer-Ratten-Embryonalzellen (mit Rauscher-Leukämievirus infiziert; Reinheit des 1,1,1-Trichlorethan 99,9%) und mit BALB/c−3T3-Zellen (stabilisiertes 1,1,1-Trichlorethan, 97–99%). Mit Nieren-Zellen von neugeborenen Hamstern wurde einmal ein positives (im Bereich der LC50) Ergebnis erhalten, das von den Autoren den zytotoxischen Effekten zugeschrieben wurde. Mit dem gleichen Testsystem wurde von einer anderen Arbeitsgruppe ein negatives Ergebnis bei niedrigerer Konzentration erhalten. Mit SHE-Zellen war die Transformierbarkeit durch Adenovirus SA7 erhöht bei Exposition gegenüber gasförmigem 1,1,1-Trichlorethan, nicht aber gegenüber flüssigem 1,1,1-Trichlorethan (beide Chargen enthielten 2-Methylbutanol) (BUA 1994). Zusammenfassend wurde mit reinem 1,1,1-Trichlorethan in einem Testsystem eine erhöhte Zelltransformationsrate nachgewiesen. Dieses Testsystem ist allerdings nicht gebräuchlich (BUA 1994). 5.7.2 Langzeitstudien In der inhalativen Toxizitäts- und Kanzerogenitätsstudie an Ratten und Mäusen (Quast et al. 1988) wurden keine erhöhten Tumorinzidenzen beobachtet. Das verwendete 1,1,1-Trichlorethan war ein technisches Produkt, das 5% Stabilisatoren (u.a. Butylenoxid, Nitromethan, Nitroethan) enthielt (siehe Tabelle 1). Allerdings wurde bei den Mäusen und den männlichen Ratten die MTD nicht erreicht. Eine Studie mit oraler Exposition von Ratten und Mäusen ist wegen erhöhter Sterblichkeit sowohl der Kontrolltiere als auch der behandelten Tiere an chronischer muriner Pneumonie für die Bewertung nicht heranziehbar. Bei 104-wöchiger oraler Exposition von Ratten gegen 500 mg 1,1,1-Trichlorethan/kg KG und Nachbeobachtung bis zum spontanen Tod waren die Inzidenzen an Leukämien und Lymphosarkomen erhöht. Es wurde ein technisches Produkt verwendet, das mit 0,4% Butylenoxid stabilisiert war (BUA 1994). Wegen des unbekannten Einflusses von Butylenoxid (Metabolit des kanzerogenen Butadiens) auf die Leukämie- und Lymphosarkomrate kann die Studie nicht zur Bewertung von 1,1,1-Trichlorethan herangezogen werden. 6 Bewertung 1,1,1-Trichlorethan war in einer Vielzahl von Tests nicht genotoxisch. Eine 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen und Ratten verlief mit negativem Ergebnis, wobei bei den Mäusen und den männlichen Ratten die MTD nicht erreicht wurde. Die höchste getestete Konzentration war 1500 ml/m3. Ein kanzerogenes Potential von 1,1,1-Trichlorethan ist somit nicht sehr wahrscheinlich. Der NOAEL für systemische Toxizität beträgt 500 ml/m3. Der kritische Effekt ist die pränarkotische Wirkung. In 2 von 3 Versuchen an Probanden wurden Verlängerungen von Reaktionszeiten gemessen. Sie betreffen Konzentrationen ab 175 ml/m3 (Mackay et al. 1987) bzw. von 450 ml/m3 (Gamberale und Hultengreen 1973). Die Veränderungen lagen im Bereich bis zu 10%. Die Probanden wurden in der vom Versuchsdesign her besseren Studie von Mackay et al. 1987 3,5 Stunden exponiert. Damit ist nicht auszuschliessen, dass mit längerer Expositionsdauer der Effekt deutlicher werden könnte. Andererseits ist die pränarkotische Wirkung nicht konsistent in den Studien nachgewiesen. Zum Beispiel waren bei 200 ml/m3 (Savolainen et al. 1981) bzw. bei 250 ml/m3 (Gamberale und Hultengreen 1973) experimentell keine Effekte ausgewiesen worden, und in Studien mit exponierten Arbeitern waren, wiederum widersprüchlich, bei Exposition zwischen 110 und 990 ml/m3 keine Veränderungen, jedoch bei Exposition bis 46 ml/m3 gerade solche dargestellt worden (BUA 1994). In Anbetracht dieser nicht kongruenten Datenlage zu Reaktionszeitverlängerungen und im Hinblick auf die Information, bei 400 ml/m3 keine elektrophysiologischen Veränderungen zeigen zu können (Laine et al. 1996), ergeben sich derzeit keine ausreichenden Gründe, den bisherigen MAK-Wert von 200 ml/m3 zu verändern. Zur weiteren Abklärung sollte ein Test an Probanden mit 8-stündiger Exposition durchgeführt werden. Der chronische NOAEL von 500 ml/m3 steht dem nicht entgegen. Die Spitzenbegrenzung erfolgt wegen der überwiegend systemischen Wirkung nach Kategorie II, der Überschreitungsfaktor beträgt 1, um kurzfristige Spitzenkonzentrationen auszuschließen, die zu pränarkotischen Wirkungen führen könnten, wie in Gamberale und Hultengreen 1973 und Mackay et al. 1987 beschrieben. Die Einstufung in Schwangerschaftsgruppe C wird beibehalten. Die Aufnahme von flüssigem 1,1,1-Trichlorethan über die Haut wurde in mehreren Studien an Probanden nachgewiesen. Je nach Expositionsfläche und -dauer wurde eine deutliche Aufnahme erreicht, die zu Blutspiegeln führte, die auch bei Inhalation gegen 200 ml/m3 zu erwarten sind. Legt man die In-vivo-Daten am Meerschweinchen zugrunde, würde sich eine Aufnahme von 720 mg pro Stunde unter der Annahme einer Expositionsfläche von 2000 cm2 ergeben. Aus der Aufnahmeclearance von 10,7 l/min lässt sich berechnen, dass bei Einhaltung des MAK-Werts in einer Schicht 5600 mg 1,1,1-Trichlorethan aufgenommen werden. Der MAK-Wert liegt nahe an der Wirkungsschwelle, und die innere Exposition kann wesentlich durch Hautkontakt zu flüssigem 1,1,1-Trichlorethan erhöht werden. Deshalb wird der Stoff mit „H” markiert. Dagegen ist die Aufnahme von gasförmigem 1,1,1-Trichlorethan über die Haut von geringer Bedeutung. Aus Studien am Meerschweinchen, die allerdings schlecht dokumentiert sind, gibt es keine Hinweise auf eine sensibilisierende Wirkung. Auch wegen der Struktur des Stoffes gibt es keinen Verdacht, der eine Markierung mit „S” begründen könnte. Die vorliegenden Studien zur Genotoxizität erfordern keine Einstufung als Keimzellmutagen. Literatur BUA (1994) 1,1,1-Trichlorethan, BUA-Stoffbericht 156, Hirzel, Stuttgart Eben A, Kimmerle G (1974) Metabolism, excretion and toxicology of methylchloroform in acute and subacute exposed rats. Arch Toxicol 31: 233– 242 European Commission (1996) EUR 15694 – Occupational exposure limits. 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