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• W4243691021 abstract "Free Access 1-Butanol [MAK Value Documentation in German language, 1999] 1999. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb7136d0028 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 28. Lieferung, Ausgabe 1999 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter Wirkungsmechanismus Toxikokinetik und Metabolismus Erfahrungen beim Menschen Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen Akute Toxizität Inhalative Aufnahme Orale und dermale Aufnahme Subakute, subchronische und chronische Toxizität Inhalative Aufnahme Orale Aufnahme Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Fertilität Entwicklungstoxizität Genotoxizität In vitro In vivo Kanzerogenität Bewertung MAK-Wert (1958) 100 ml/m3 (ppm) ≙ 300 mg/m3 Spitzenbegrenzung (1999) Kategorie I Hautresorption - Sensibilisierende Wirkung - Krebserzeugende Wirkung - Fruchtschädigende Wirkung (1999) Gruppe C Erbgutverändernde Wirkung - BAT-Wert (2000) 10 mg/g Kreatinin (Schichtende) 2 mg/g Kreatinin (vor nachfolgender Schicht) Synonyma n-Butanol Butylalkohol Chemische Bezeichnung 1-Hydroxybutan CAS-Nr. 71-36-3 Formel CH3-(CH2)2-CH2OH C4H10O Molmasse 74,12 Schmelzpunkt −90°C Siedepunkt 117–118°C Dichte bei 20 °C 0,81 g/cm3 Dampfdruck bei 20°C 6,3 hPa log Pow 0,88 1 ml/m3 (ppm) ≙ 3,03 mg/m3 1 mg/m3 ≙ 0,330 ml/m3 (ppm) 1958 wurde für 1- und tert-Butanol in Anlehnung an den damaligen TLV-Wert ein MAK-Wert von 100 ml/m3 festgesetzt, dessen Gültigkeit 1969 auf alle Butanolisomeren erweitert wurde. Das reproduktionstoxikologische Potential von 1-Butanol wurde im Jahre 1992 bewertet (siehe MAK-Werte und Schwangerschaft, 1992). Die vorliegende Begründung basiert auf Zusammenstellungen toxikologischer Daten zu 1-Butanol (DECOS 1994; ECB 1995; WHO 1987) und wurde um neuere Daten ergänzt. 1 Allgemeiner Wirkungscharakter 1-Butanol wird über alle Expositionspfade gut resorbiert und schnell im Organismus verteilt. Metabolisiert wird die Substanz im wesentlichen über die Alkohol- und Aldehyddehydrogenase mit nachfolgendem Abbau zum CO2. Beim Menschen führen 1-Butanoldämpfe ab ca. 200 ml/m3 zu zentralnervösen Beeinträchtigungen sowie zu Irritationen der Schleimhäute des oberen Respirationstraktes und der Augen, die mit charakteristischen Hornhautveränderungen, den vakuolären Keratopathien, einhergehen. Allergische Reaktionen an der Haut auf 1-Butanol sind äußerst selten und dann meist als Kreuzreaktion interpretiert. Die akute Toxizität im Tierversuch ist abhängig vom Expositionspfad gering bis mäßig. Bei wiederholter oraler Aufnahme treten bei Ratten außer zentralnervösen Effekten ab 500 mg/kg KG keine weiteren adervesen Effekte auf. An der Kaninchenhaut wirkt 1-Butanol mäßig, am Kaninchenauge stark reizend. Die Schäden am Kaninchenauge sind innerhalb von 72 Stunden reversibel. 1-Butanol ist nicht mutagen bei S. typhimurium und nicht klastogen bei verschiedenen Säugerzelllinien. Bei weiblichen Ratten führen selbst Dosen bis zu 5000 mg/kg KG über 8 Wochen nicht zu einer Beeinträchtigung der Fertilität. Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität liegen nur an Ratten vor, wobei sich Hinweise auf fetotoxische Effekte auch im nicht-maternaltoxischen Bereich ergaben. 2 Wirkungsmechanismus Die Reizwirkung der Butanolisomeren dürfte auf einer nicht-kovalenten Interaktion mit den Rezeptoren der sensorischen Nervenenden in den Schleimhäuten des Atemtraktes beruhen und ist eine Funktion der physikalisch-chemischen Eigenschaften (z. B. Dampfdruck, Lipophilie) der Substanzen (Abraham et al. 1996; Alarie et al. 1998; Hansen und Nielsen 1994). Die bei höheren Konzentrationen auftretenden zentralnervösen Effekte beruhen vermutlich auf einer Wechselwirkung der relativ hydrophoben Substanzen mit neuronalen Membranen (Fang et al. 1997; Frantik et al. 1994). 3 Toxikokinetik und Metabolismus 1-Butanol wird gut über die Lunge aufgenommen. Bei 12 Probanden, die für 30 Minuten in Ruhe oder für 90 Minuten unter leichter körperlicher Anstrengung (50 Watt) gegen 200 ml/m3 exponiert wurden, oder die für 30 Minuten in Ruhe und für jeweils 30 Minuten unter steigender Arbeitsbelastung (50, 100, 150 Watt) gegen 100 ml/m3 exponiert wurden, wurden für die Ruhephasen pulmonale Retentionsraten von ca. 47% bestimmt. Unter körperlicher Anstrengung sank dieser Wert auf ca. 40% (Astrand et al. 1976). In einer anderen Untersuchung mit 2-stündiger Exposition gegen 65 ml/m3 wurde sowohl unter Ruhebedingungen als auch unter leichter körperlicher Anstrengung (25–75 Watt) eine Retention von ca. 60% bestimmt. Bei Hunden, die für 6 Stunden gegen 50 ml/m3 exponiert wurden, wurden ca. 55% der eingeatmeten Menge an 1-Butanol resorbiert. Aus dem Gastrointestinaltrakt wird 1-Butanol nahezu vollständig resorbiert. So schieden Ratten, denen 4,5; 45 oder 450 mg/kg KG einmalig oral verabreicht wurden, nur 1 % der Dosis mit den Faeces aus (DECOS 1994; WHO 1987). Zur Aufnahme von 1-Butanol über die Haut liegen keine Erfahrungen beim Menschen vor. Bei Meerschweinchen, denen flüssiges 1-Butanol auf ca. 3 cm2 rasierte Rückenhaut in einem Depot über 4 Stunden appliziert wurde, stieg die Konzentration von 1-Butanol im Blut stetig an und erreichte bei Expositionsende einen Wert von ca. 1,8 mg/l Blut (Boman et al. 1995). Bei Hunden betrug die dermale Penetrationsrate für 1-Butanol 0,53 mg/cm2 und Stunde. Mit isolierter menschlicher Haut wurde für unverdünntes 1-Butanol eine Penetrationsrate von 0,048 mg/cm2 und Stunde durch die Epidermis und von 0,82 mg/cm2 und Stunde durch die Dermis bestimmt, wobei als aufnehmendes Medium der Gegenseite destilliertes Wasser verwendet wurde (DECOS 1994; WHO 1987). An isolierter Haut von Zwergschweinen wurde der dermale Flux von 1-Butanol aus der flüssigen und gasförmigen Phase mittels 14C-markierter Substanz bestimmt. Für eine 1-Butanollösung (k. A. zur Konzentration) betrug der Flux 0,3, für eine Atmosphäre mit 26000 mg 1-Butanol/m3 0,085 mg/cm2 und Stunde (Jacobs und Phanprasit 1993). Aus den physikalisch-chemischen Eigenschaften von 1-Butanol wurde für eine gesättigte wäßrige 1-Butanollösung eine Penetrationsrate von 1,88 (Fiserova-Bergerova et al. 1990) bzw. 0,21 mg/ cm2 und Stunde (Guy und Potts 1993) durch die menschliche Haut geschätzt. Bei einer angenommenen einstündigen Benetzung beider Hände und Unterarme (ca. 2000 cm2 Hautfläche) und einem Flux von ca. 1 mg/cm2 und Stunde ergäbe sich somit eine aufgenommene Menge von 2000 mg 1-Butanol bzw. eine Dosis von ca. 30 mg/kg KG. Ins Blut aufgenommenes 1-Butanol wird schnell im Organismus verteilt oder metabolisiert. So war bei Freiwilligen, die 30 Minuten gegen 50 ml/m3 exponiert wurden, kein 1-Butanol im Blut detektierbar (Nachweisgrenze 0,08 mg/l). Bei Erhöhung der Expositionskonzentrationen auf bis zu 200 ml/m3 und zusätzlicher körperlicher Anstrengung wurden Blutwerte von maximal 1,3 mg 1-Butanol/l erreicht, die innerhalb von 30 Minuten nach Expositionsende wieder unter die Nachweisgrenze fielen (Astrand et al. 1976; DECOS 1994; WHO 1987). Die 1-Butanolkonzentration im Blut von Wistar-Ratten, die 7 Stunden gegen 100 ml/m3 exponiert wurden, stieg während der ersten Expositionsstunde auf ca. 0,16 mg/l an und bewegte sich bis zum Expositionsende im Bereich von 0,16–0,22 mg/l (Swiercz et al. 1995). Bei Freiwilligen, denen 15O-markiertes Butanol i.v. als Bolus verabreicht wurde, wurde die Verteilung und Abnahme der Radioaktivität mittels Positronen-Emmissions-Tomographie verfolgt. 3 Minuten p. a. erreichte der Gehalt an Radioaktivität in der Leber mit 11,5 % der verabreichten Dosis sein Maximum und war 10 Minuten später wieder auf 5,6 % abgefallen. Das Maximum im Gehirn war bereits nach 30 Sekunden erreicht und betrug ca. 4% der verabreichten Dosis. Nach 13 Minuten waren noch 0,9% detektierbar. Hieraus ist zu schließen, daß 1-Butanol die Blut-Hirn-Schranke schnell und in hohem Maße durchdringt. In der Niere und in der Milz fanden sich während des Untersuchungszeitraumes von 0–13 Minuten p. a. ca. 1% der verabreichten Aktivität, im Blut 1 Minute p.a. 19,5% mit einem Abfall auf 8% in der 13. Minute (Herzog et al. 1994). Auch aus den bei 37°C mit Rattengeweben bestimmten Verteilungskoeffizienten Leber/Luft, Muskel/Luft und Fett/Luft für 1-Butanol von 1250, 900 und 1520 (Poulin und Krishnan 1996) bzw. von 1250, 900 und 900 (Kaneko et al. 1994) läßt sich folgern, daß sich die inhalierte Substanz im ganzen Körper gleichmäßig verteilen kann. Bei Ratten, denen 14C-markiertes 1-Butanol in einer Dosierung von 450 mg/kg KG einmalig oral verabreicht wurde, fanden sich 4 Stunden p.a. 2,64% der verabreichten Aktivität in der Leber, 0,51% im Blut und 0,24% in der Niere. Nach weiteren 4 Stunden stiegen die Werte in Leber und Blut auf 3,88% bzw. 0,74%, in der Niere sank der Gehalt auf 0,18%. In Lunge, Herz, Fettgewebe, Gehirn und Nebenniere waren es jeweils unter 0,1%. 24 Stunden p.a. waren in der Leber noch 2,64% und im Blut 0,38% der verabreichten Radioaktivität nachzuweisen. Einer weiteren Untersuchung an Ratten zufolge war eine Stunde nach oraler Verabreichung von 14C-markiertem 1-Butanol Radioaktivität in Leber, Niere, Dünndarm und Lunge nachweisbar. Nach weiteren 4 Stunden waren die Gehalte in allen Organen verringert (DECOS 1994; WHO 1987). In vitro betrug die Bindung an Plasmaproteine von Rattenblut ca. 10% (ECB 1995). Zum Metabolismus und zur Ausscheidung von 1-Butanol liegen nur tierexperimentelle Daten und Ergebnisse aus In-vitro-Studien vor. Danach kann die Substanz überwiegend durch die Alkoholdehydrogenase, aber auch durch Cytochrom-P450-Isoenzyme zum entsprechenden Aldehyd oxidiert werden, der wiederum durch die Aldehyddehydrogenase zur entsprechenden Säure umgesetzt wird – mit nachfolgendem Abbau zum Hauptmetaboliten CO2. Die Affinität der Alkoholdehydrogenase zu 1-Butanol ist höher als die zu Ethanol. Ein Teil des 1-Butanols kann auch mit Glucuronsäure oder Sulfat konjugiert werden (DECOS 1994; WHO 1987) oder in der Leber mit endogenen Fettsäuren wie Palmitin-, Stearin- und Ölsäure verestert werden (Carlson 1994). Ausgeschieden werden 1-Butanol bzw. seine Metabolite vorwiegend über die Lunge. Nach einmaliger oraler Verabreichung von 14C-markiertem 1-Butanol an Ratten wurden innerhalb von 24 Stunden über 80% der Radioaktivität über die Lunge in Form von CO2 abgeatmet. Der Anteil unveränderten 1-Butanols in der Ausatemluft lag unter 1%. Mit den Faeces wurden ca. 1% eliminiert, mit dem Urin 3–5%, größtenteils in konjugierter Form. Hunde, denen 1 mg 14C-markiertes 1-Butanol/ kg KG i.v. verabreicht wurde, atmeten in den ersten 8 Stunden p. a. kein 1-Butanol ab. Insgesamt 12–16% der verabreichten Aktivität wurden als CO2 exhaliert und 2–3% mit dem Urin ausgeschieden. Zum Verbleib der restlichen Aktivität wurden keine weiteren Angaben gemacht (DECOS 1994; WHO 1987). Die renale Ausscheidung von 1-Butanol bzw. seiner Konjugate wurde an weiblichen Wistar-Ratten untersucht, die 8 Stunden gegen 50, 100 oder 200 ml/m3 exponiert wurden. Im Urin, der nach Expositionsende 16 Stunden lang gesammelt wurde, stieg der 1-Butanolgehalt – bestimmt nach saurer Hydrolyse – linear mit der Expositionskonzentration an. Der Anteil des freien 1-Butanols betrug bei der niedrigen Expositionskonzentration ca. 8%, bei den beiden hohen 35–40% (Kawai et al. 1997), möglicherweise eine Folge der Sättigung der Konjugationsreaktionen. Im Nachschichturin von 11 Arbeitern, die u.a. gegen 0,6–2,7 ml 1-Butanol/m3 exponiert waren, konnten nach saurer Hydrolyse 76–446 µg 1-Butanol/l nachgewiesen werden, bei Kontrollpersonen lagen die entsprechenden Werte zwischen 20 und 47 µg/l. Freies 1-Butanol war in keiner Probe detektierbar (Kawai et al. 1997). 4 Erfahrungen beim Menschen Bei einer Untersuchung von Arbeitern aus 6 Fabriken mit einer berufsbedingten Exposition gegen 1-Butanol wurden am häufigsten Reizungen der Augen, die zu charakteristischen Entzündungen der Hornhaut führten, festgestellt. Weiterhin wurden unerträglicher Geruch, leichter Kopfschmerz oder Schwindel und Reizerscheinungen an den Schleimhäuten der Nase und des Rachens genannt. Bei Kontakt mit flüssigem Butanol traten gelegentlich Ekzeme um das Nagelbett und an den Fingern auf, die bei Verwendung von Handschuhen wieder abklangen. Nur die Arbeiter der Fabrik mit der niedrigsten 1-Butanolkonzentration (5–14 ml/m3) waren symptomfrei. Für die anderen Fabriken lagen die 1-Butanolkonzentrationen im Bereich von 20–115 ml/m3. Eine Verringerung der 1-Butanolkonzentration am Arbeitsplatz führte auch zum Abklingen der Symptome. Zum Teil waren die Arbeiter auch gegen andere Lösungsmittel (2-Butanon, Ethanol, Naphtha oder Diacetonalkohol) exponiert. Die Autoren schlossen, daß bei 1-Butanolkonzentrationen am Arbeitsplatz von über 50 ml/m3 Augenreizungen zu erwarten sind, systemisch-toxische Effekte jedoch erst über 100 ml/m3 auftreten (Tabershaw et al. 1944). Ein Beleg für diese Einschätzung ist aus der beschriebenen Korrelation der Expositionsdaten mit den Wirkungen allerdings nicht abzuleiten. Die Expositionsmessungen in diesen 6 Fabriken erfolgten nur einmalig und vermutlich retrospektiv, weshalb nicht gesichert ist, durch welche Expositionshöhen die Symptome ausgelöst wurden. Rückschlüsse auf die Reizschwelle von 1-Butanol sind daher nicht möglich. Die in einer dieser Fabriken auffällig gewordenen Augenschädigungen wurden in einer weiteren Studie genauer analysiert. Sie traten erstmals auf, nachdem das lange verwendete Lösungsmittel 2-Butanon gegen 1-Butanol, dem in variierenden Mengen Diacetonalkohol und Ethanol zugesetzt waren, ausgetauscht wurde. Die Beschwerdeinzidenz war in Bereichen mit höherer Konzentration höher. Insgesamt wurden 34 exponierte Arbeiterinnen und 1 exponierter Arbeiter ophthalmologisch untersucht. Der Arbeiter, obwohl hoch exponiert, war symptomfrei. Von den 34 Arbeiterinnen wiesen 28 zwischen 10 und 1000 symmetrisch verteilte Vakuolen im Korneaepithel auf. 19 Arbeiterinnen klagten auch über subjektive Symptome einer Augenreizung wie Brennen und Jucken der Augen oder das Verspüren eines Fremdkörpers im Auge. Gelegentlich waren die Lider geschwollen und die Augen gerötet. Am Morgen waren die Symptome am stärksten ausgeprägt, bei längerer Abwesenheit vom Arbeitsplatz aber vollkommen reversibel (Cogan und Grant 1945). Diese charakteristischen Hornhauthautveränderungen durch 1-Butanoldämpfe wurden auch von anderen Autoren beschrieben und als vakuoläre Keratopathie bezeichnet (Jaeger 1955; Rowe und McCollister 1982). Bei den Vakuolen dürfte es sich um Flüssigkeitseinschlüsse im Korneaepithel handeln, die sich durch die Penetration von 1-Butanol in bzw. durch die Zellschichten des Epithels bilden können. Da diese nach Beendigung der Exposition wieder ausgeschwemmt werden und das Korneaepithel eine hohe Regenerationsfähigkeit besitzt, sind bleibende Schäden bei episodischer Exposition nicht zu erwarten. Andere Autoren haben die 1-Butanolkonzentration in einer Fabrik, in der Photopapier mit Baryt beschichtet wurde, über einen Zeitraum von 10 Jahren in unregelmäßigen Abständen wiederholt bestimmt und die Beschwerden der Arbeiter in diesem Zeitraum ebenfalls wiederholt erfaßt. Die augenreizende Wirkung, nicht jedoch die Vakuolenbildung in der Kornea konnte bestätigt werden, allerdings erst bei Konzentrationen, die höher waren als die in der Untersuchung von Tabershaw et al. 1944: Anfänglich betrugen die durchschnittlichen Konzentrationen um 200 ml/m3, später führten verbesserte arbeitshygienische Bedingungen zu einer Reduktion auf durchschnittlich 100 ml/m3. Zu Studienbeginn ergab die körperliche Untersuchung der über die Jahre zwischen 16 und 100 Butanol-exponierten Arbeiter Anzeichen einer Augenreizung, die in einigen Fällen mit entzündlichen Prozessen an der Kornea, Schleiersehen, Tränenfluß, und erhöhter Lichtempfindlichkeit verbunden waren. Die Symptome traten meist in der Mitte der Arbeitswoche auf und verstärkten sich zum Ende der Arbeitswoche. An der Kornea zeigten sich leichte bis mäßige Ödeme, z.T. waren auch die Konjunktiven leicht ödematös. Während des arbeitsfreien Wochenendes bildeten sich die Symptome zurück. Mit der Verringerung der 1-Butanolkonzentration auf durchschnittlich 100 ml/m3 wurden die Klagen über Augenreizungen selten und dann auf Expositionsspitzen zurückgeführt. Ödeme an Kornea und Konjunktiven waren bei diesen Fällen nur gering ausgeprägt. Eine leichte Verringerung der Erythrozytenzahl im Blut der exponierten Arbeiter bei der ersten Untersuchung konnte später nicht bestätigt werden und wurde daher nicht auf die Exposition zurückgeführt. Die Autoren folgerten aus ihren Beobachtungen, daß Arbeitsplatzkonzentrationen von 100 ml 1-Butanol/m3 nicht zu gesundheitlichen Beeinträchtigungen führen (Sterner et al. 1949). Über eine Einschränkung des Hörvermögens wurde bei 9 von 11 Arbeitern einer Celluloseacetat-Fabrik berichtet, die über 3–11 Jahre u.a. gegen 1-Butanol exponiert waren. Die zum Zeitpunkt der Befunderhebung gemessene 1-Butanolkonzentration betrug 80 ml/m3, die Lärmbelastung in der Fabrik war mit Werten zwischen 70 und 80 dB A unterhalb der geltenden Grenzwerte. Daher wurde von den Autoren die Lärmbelästigung am Arbeitsplatz als Ursache für die Befunde ausgeschlossen, und sie vermuteten, 1-Butanol sei das auslösende Agens. Die Hörminderung beschränkte sich auf einen Frequenzbereich zwischen 3000 und 4000 Hertz. Dieses Muster wurde auch bei lärmgeschädigten Arbeitern beobachtet, die in einer anderen Fabrik gegen 90–110 dB (A), jedoch nicht gegen 1-Butanol exponiert waren (Velazquez et al. 1969). Dies macht auch für die Butanol-exponierten Arbeiter Lärm als Ursache für das eingeschränkte Hörvermögen wahrscheinlich, und der vermutete Zusammenhang mit der Exposition gegen 1-Butanol erscheint fraglich. Da weiterhin Angaben zum früheren Lärmpegel und zur früheren Expositionshöhe von 1-Butanol fehlen und die untersuchten Kollektive nicht hinsichtlich weiterer möglicher Störfaktoren charakterisiert sind, kann diese Arbeit bei der Grenzwertfestsetzung für 1-Butanol nicht berücksichtigt werden. In weiteren Mitteilungen wurden die typischen subjektiven Symptome einer Exposition gegen 1-Butanol bzw. 1- und iso-Butanol wie Augenreizungen, Kopfschmerz und Schwindel bestätigt. Klinisch konnten Bindehautschwellung, Schwellung des Hornhautepithels und z. T. auch Epitheldefekte diagnostiziert werden. Die Höhe der Expositionen wurde jedoch nicht erfaßt (ECB 1995; Peters 1958; Seitz 1972). In einer kontrollierten Studie wurden 10 Probanden für 3–5 Minuten gegen 1-Butanol exponiert und die subjektiven Symptome abgefragt. Bei 25 ml/m3 wurden leichte Reizungen des Rachens, der Nase und der Augen angegeben. 50 ml/m3 wurden als unangenehm empfunden. Die Rachenreizung war bei der hohen Konzentration stärker ausgeprägt, und einige Probanden klagten auch über leichten Kopfschmerz (Nelson et al. 1943). Aufgrund der kurzen Expositionsdauer können diese Ergebnisse nicht bei der Festsetzung eines Grenzwertes für den Arbeitsplatz berücksichtigt werden. In einer toxikokinetischen Studie wurden 12 Probanden 2 Stunden über eine Atemmaske gegen 100 oder 200 ml 1-Butanol/m3 exponiert, z. T. unter leichter körperlicher Anstrengung. Eine spezifische Erfassung möglicher Symptome war zwar nicht Studienziel, dennoch ist in der Veröffentlichung festgehalten, daß keiner der Freiwilligen durch die Exposition beeinträchtigt war (Astrand et al. 1976). Unter Verwendung eines speziellen Expositionssystems, das an eine Augenmaske angeschlossen war und es gestattete, ein Auge gegen 1-Butanol, das andere gegen Luft oder CO2 zu exponieren, wurden die subjektiven Angaben zur Augenreizung und objektive klinische Parameter (Zytologie der Konjunktivalflüssigkeit, Hyperämie der Konjunktiven) bei 8 Freiwilligen erfaßt. Die Expositionskonzentrationen betrugen 99, 314 und 990 ml 1-Butanol/m3. Die Versuchspersonen wurden zunächst 15 Minuten exponiert, wobei das Kontrollauge steigenden CO2-Konzentrationen ausgesetzt wurde, und nach einer 5minütigen Pause folgte eine weitere 60minütige Expositionsphase, in der das Kontrollauge gegen Luft exponiert war. Die Entnahme der Konjunktivalflüssigkeit und die photographische Dokumentation der Konjunktiven erfolgte jeweils vor und nach der gesamten Exposition. In der 60minütigen Expositionsphase waren die Probanden aufgefordert, alle 5 Minuten ihr subjektives Reizempfinden zu notieren, wobei eine bedeutsame Augenreizung in keinem Fall angegeben wurde. Das Ausmaß der konjunktivalen Hyperämie war für die beiden niedrigen Konzentrationen leicht, aber nicht statistisch signifikant erhöht. Bei 990 ml/m3 war der Unterschied zur Kontrolle statistisch hochsignifikant. Die Typisierung und Zählung der Zellen in der Konjunktivalflüssigkeit ergab keine auf die Expositionen zurückzuführenden Auffälligkeiten (Hempel-Jorgensen et al. 1998). Bei anosmischen Probanden wurde für eine ca. 2 Sekunden dauernde Exposition gegen 1-Butanol als Schwellenwert für nasale Reizeffekte 1581 ml/m3 bestimmt (Abraham et al. 1996). Aussagen bezüglich einer Irritationsschwelle von 1-Butanol können hieraus nicht abgeleitet werden. Allergene Wirkung Es liegen nur einzelne Berichte über positive Epikutanteste auf 1-Butanol vor. Dabei dürfte es sich um Kreuzreaktionen handeln, da bei diesen Patienten Ethanol mit hoher Wahrscheinlichkeit als auslösendes Agens anzunehmen war. Häufig werden bei der Epikutantestung dieser Patienten positive Reaktionen auf verschiedene primäre und sekundäre Alkohole und auf Aceton beobachtet. Bei einigen Fällen traten Hautreaktionen auch nach dem Konsum alkoholischer Getränke, zusätzlich Erytheme, aphthöse Läsionen und ein brennendes Gefühl an der Mundschleimhaut auf (Fisher 1983; Fregert et al. 1969; Ophaswongse und Maibach 1994; Stotts und Ely 1977; Van Ketel und Tan-Lim 1975). Aus diesen Informationen ist für 1-Butanol, wenn überhaupt, dann kein bedeutsames sensibilisierendes Potential abzuleiten. 5 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen 5.1 Akute Toxizität 1-Butanol führt wie alle Butanolisomeren akut und über alle Aufnahmepfade zu den typischen Symptomen einer Alkoholintoxikation, von zentralnervöser Depression bis hin zur Narkose. Die diesbezügliche Wirkstärke der einzelnen Isomeren ist in etwa gleich und insgesamt höher als die des Ethanols (DECOS 1994; WHO 1987). 5.1.1 Inhalative Aufnahme Eine 4stündige Exposition gegen 8000 ml 1-Butanol/m3 wurde von allen Ratten überlebt, führte aber bei der Hälfte der Tiere zu Narkose. 6000 ml/m3 waren ohne narkotische Wirkung. Die Exposition gegen 9000 ml/m3 führte nach 7 Stunden bei 1/6 Ratten zum Tode, eine Wiederholung der Exposition am nächsten Tag war für ein weiteres Tier letal. Bei Mäusen verursachte die 7stündige Exposition gegen 1650 oder 3300 ml/m3 keine äußerlich erkennbaren adversen Effekte. 6600 ml/m3 führten nach 2 Stunden zu tiefer Narkose und nach 3 Stunden zum Tod einiger Tiere. Nach 4stündiger Exposition von je 10 männlichen Swiss-Mäusen gegen 470, 548, 844 und 965 ml/m3 wurden in einem Schwimmtest bereits ab der niedrigsten Konzentration Verhaltensänderungen ermittelt (EC50 617 ml/m3), die auf zentralnervöse Effekte hinweisen (DECOS 1994; WHO 1987). An verschiedenen Mäuse-Stämmen wurde für 1-Butanol bei 5minütiger Exposition ein RD50-Wert von 1268, bei 10minütiger Exposition von 4784 ml/m3 und bei 30minütiger Exposition von 11696 ml/m3 ermittelt (Bos et al. 1992). Die Beeinflussung neuromuskulärer Funktionen wurden bei männlichen Wistar-Ratten nach 4stündiger Exposition gegen 1-Butanol im Rotarod-Test untersucht, wobei eine EC50 von 7559 ml/m3 ermittelt wurde. Die Schmerzempfindlichkeit wurde durch Absetzen der Tiere auf einer heißen Platte und Messung des Zeitintervalls bis zum Ablecken der Pfoten erfaßt. Die 4stündige Exposition gegen 1-Butanol führte zu einer konzentrationsabhängigen Abnahme dieser Reaktion mit einer EC50 von 5901 ml/m3. Für Balb/C-Mäuse betrug der RD50-Wert 4300 ml/m3 bei einminütiger und 1755 ml/m3 bei 6minütiger Exposition (Korsak und Rydzynski 1994). 5.1.2 Orale und dermale Aufnahme Für die Ratte wurden orale LD50-Werte im Bereich von 700–2100, für die Maus von 2700 und für das Kaninchen von 3500 mg/kg KG angegeben. Beim Kaninchen wurden dermale LD50-Werte im Bereich von 3400–5300 mg/kg KG ermittelt. Eine ausführlichere Darstellung findet sich an anderer Stelle (DECOS 1994; ECB 1995; WHO 1987). 5.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizität 5.2.1 Inhalative Aufnahme Je 12 männliche Wistar-Ratten wurden 90 Tage lang an 6 Stunden pro Tag und 5 Tagen pro Woche gegen 50 oder 100 ml 1-Butanol/m3 exponiert. Das Körpergewicht der behandelten Tiere war nach ein- und zweimonatiger Exposition signifikant höher als das der Kontrolltiere, zum Studienende waren die Unterschiede nicht mehr statistisch signifikant. Im Rotarod-Test schnitten die Tiere der 100-ml/m3-Gruppe am Studienende signifikant schlechter ab als die Kontrolltiere, nach ein- oder zweimonatiger Exposition waren die Unterschiede noch nicht signifikant. Das Schmerzempfinden, gemessen als Zeitintervall bis zum Ablecken der Pfoten nach Absetzen auf einer heißen Platte, war durch die Exposition mit 1-Butanol nicht beeinträchtigt. Die absoluten und relativen Organgewichte wichen nicht von den Kontrollwerten ab, und die wichtigsten biochemischen Parameter im Plasma (Enzym-, Protein-, Albumin-, Glucose und Elektrolytgehalte) waren unauffällig. Eine histologische Begutachtung wurde nicht durchgeführt. Bei der hämatologischen Untersuchung waren in beiden Konzentrationsgruppen signifikant verringerte Hämoglobinspiegel, in der hohen Konzentrationsgruppe zusätzlich eine signifikant verringerte Erythrozytenzahl und eine signifikant erhöhte Zahl weißer Blutkörperchen auffällig. Das Differentialblutbild ergab nur für die 100-ml/m3-Gruppe eine beinahe Verdoppelung der Eosinophilen. Im Leberhomogenat war der Gehalt an Malondialdehyd, einem Indikator für Lipidperoxidation, bei der 50-ml/m3-Gruppe um ca. 16%, bei der 100-ml/m3-Gruppe um ca. 30% erhöht. Die Unterschiede zur Kontrolle waren jeweils signifikant. Die Gehalte an mikrosomalen Proteinen, an Cytochrom-P450-Enzymen sowie an Triglyceriden waren unverändert (Korsak et al. 1994). In einer älteren Untersuchung mit Meerschweinchen wurden ebenfalls Veränderungen im Blutbild beschrieben. 3 Tiere wurden über 65 Tage an 4 Stunden pro Tag und 6 Tagen pro Woche gegen 100 ml 1-Butanol/m3 exponiert. Es wurde eine verringerte Zahl an Erythrozyten und Lymphozyten berichtet, und bei 2 Tieren zeigten sich hämorrhagische Gebiete in der Lunge sowie eine vorübergehende Albuminurie. Der Versuch wurde mit 3 weiteren Tieren und insgesamt 28 Expositionen wiederholt. Die im ersten Ansatz beschriebenen Veränderungen des Blutbildes konnten bestätigt werden. Zusätzlich zeigten sich erste Anzeichen einer Leberdegeneration und etwas stärker ausgeprägte degenerative Erscheinungen in der Niere (Smyth und Smyth 1928). Die Adversität der in den oben genannten Untersuchungen beschriebenen hämatologischen und biochemischen Veränderungen ist besonders ohne eine ergänzende histopathologische Befundung fraglich. Zusätzlich sind wegen der niedrigen Konzentrationen (100 ml/m3 an 6 Stunden pro Tag entsprechen einer Dosis von ca. 50 mg/kg KG und Tag) Zweifel an einem Zusammenhang zwischen der Exposition und den Befunden angebracht, da in einer validen 90-Tage-Studie mit oraler Verabreichung auch bei der höchsten Dosis von 500 mg/kg KG und Tag noch keine histologischen oder hämatologischen Auffälligkeiten festgestellt wurden (IRIS 1998; vgl. auch Kapitel 6.2.2). Auch die bei 100 ml/m3 beobachtete Verschlechterung im Rotarod-Test erscheint fragwürdig, da von der gleichen Arbeitsgruppe bei akuter 4stündiger Exposition für Einschränkungen in diesem Test eine EC50 von über 7500 ml/m3 ermittelt wurde (Korsak und Rydzynski 1994; vgl. auch Kapitel 6.1.1) und sich aus dieser Veröffentlichung als Konzentration ohne Effekt ca. 2500 ml/m3abschätzen lassen. Daher werden diese Untersuchungen nicht bei der Bewertung des systemisch-toxischen Potentials von 1-Butanol berücksichtigt. In einer Reihe russischer Untersuchungen aus den siebziger Jahren wurden Effekte einer wiederholten Exposition gegen 1-Butanol bei weitaus niedrigeren Konzentrationen beschrieben. Da in diesen Untersuchungen jeweils nur ausgesuchte Endpunkte erfaßt wurden und die Adversität der beschriebenen Effekte besonders ohne ergänzende histopathologische Befunde zumeist fraglich ist, sind sie für die Ableitung eine Arbeitsplatzgrenzwertes ebenfalls nicht geeignet und es erfolgt nur eine kurze Zusammenfassung der Darstellung an anderer Stelle (WHO 1987): Eine 4monatige kontinuierliche Exposition von Ratten und Mäusen gegen 2,2 oder 13,3 ml/m3 führte zu verschiedenen äußerlich erkennbaren zentralnervösen Effekten und zu einer erhöhten Aktivität der Schilddrüse. Bei Ratten, die 92 Tage lang kontinuierlich gegen 7,2 ml/m3 exponiert wurden, waren ab der 4. Expositionswoche der RNA-, DNA- und Katalasegehalt im Blut erniedrigt und die Lumineszenz der Leukozyten sowie die Aktivität der Diastase erhöht. Die niedrigere Konzentration von 0,03 ml/m3war ohne Effekt. Die Schlafzeit von Mäusen, die 30 Tage kontinuierlich gegen 4,5 oder 13 ml/m" @default.
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