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• W4244889247 abstract "Free Access Hexachlorbenzol [MAK Value Documentation in German language, 1998] 1998. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb11874d0026 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 26. Lieferung, Ausgabe 1998 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter Wirkungsmechanismus Toxikokinetik und Metabolismus Erfahrungen beim Menschen Einmalige Exposition Wiederholte Exposition Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Genotoxizität Kanzerogenität Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen Akute Toxizität Subakute, subchronische und chronische Toxizität Inhalative Aufnahme Orale Aufnahme Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Fertilität Entwicklungstoxizität In vitro In vivo Kanzerogenität Kurzzeitstudien Langzeitstudien Sonstige Wirkungen Bewertung MAK-Wert - Spitzenbegrenzung - Hautresorption (1998) H Sensibilisierende Wirkung - Krebserzeugende Wirkung (1998) Kategorie 4 Fruchtschädigende Wirkung - Erbgutverändernde Wirkung - BAT-Wert (1984) 150 µg/l Serum Synonyma HCB Perchlorbenzol Chemische Bezeichnung Hexachlorbenzol CAS-Nr. 118-74-1 Formel C6Cl6 Molmasse 284,78 g/mol Schmelzpunkt 227–231 °C Siedepunkt 322–326 °C Dichte bei 20°C 2,075 g/cm3 Dampfdruck bei 20°C 1,1–1,68 × 10−3 Pa log Pow 5,5 1 ml/m3 (ppm)) ≙ 11,82 mg/m3 1 mg/m3 ≙ 0,085 ml/m3 (ppm) Die vorliegende Begründung basiert auf einem Bericht des Beratergremiums für umweltrelevante Altstoffe zu Hexachlorbenzol (BUA 1994). Hexachlorbenzol wurde in den 40er Jahren als Fungizid für Saatgetreide eingeführt. Auch wurde es für pyrotechnische Zwecke verwendet. Seit 1975 ist in Westdeutschland und seit 1984 in Ostdeutschland die Anwendung verboten. Es entsteht jedoch in großen Mengen bei der Produktion chlorierter Lösungsmittel, kommt als Verunreinigung von Pestiziden vor und ist ein Metabolit des Lindans (BUA 1994). 1 Allgemeiner Wirkungscharakter Hexachlorbenzol ist eine lipophile Substanz, die in fettreichen Geweben akkumuliert und daraus nur langsam wieder freigesetzt wird. Die biologische Halbwertszeit ist beim Menschen mit ungefähr 2 Jahren wesentlich länger als die bei Ratten mit bis zu 5 Monaten. Aus öligen Lösungen wird Hexachlorbenzol nach oraler Gabe gut, aus wäßriger Suspension oder in kristalliner Form schlecht resorbiert. Die Aufnahme über die Haut wurde nachgewiesen. Beim Menschen kam es bei einer 4 bis 5 Jahre andauernden Massenvergiftung mit Hexachlorbenzol-haltigen Fungiziden zu einer hohen Sterblichkeit. Als Symptome wurden allgemeine Schwäche, Hautschäden, Porphyrie, Kleinwuchs, Osteoporose, Arthritis und Neuritis beschrieben. Auch wurden Vergrößerungen von Leber, Schilddrüse und Lymphknoten beschrieben. Im Tierexperiment ist die akute Toxizität gering. Sie liegt bei Ratten in der Größenordnung von 3500–10000 mg/kg KG. Vergiftungssymptome sind Tremor, Konvulsionen und Ataxie. Bei oraler Aufnahme über längere Zeiträume finden sich bei Tieren dermale Läsionen wie Haarausfall, Blasen- und Schorfbildung und Hyperpigmentierung. Im Tierexperiment ist das Hauptzielorgan die Leber. Porphyrie wird insbesondere bei weiblichen Ratten und Schweinen (jeweils ab 0,5 mg/kg KG und Tag über 15 bzw. 13 Wochen) beobachtet. Nach chronischer Verabreichung von Hexachlorbenzol im Futter werden bei Ratten degenerative Effekte auf die Leber ab 8 ppm (ca. 0,8 mg/ kg KG und Tag), präneoplastische Foci bei 40 ppm (ca. 4 mg/kg KG und Tag) und Lebertumoren bei 75 ppm (ca. 7,5 mg/kg KG und Tag) beobachtet. Lebertumoren zeigen sich auch bei Mäusen (100 ppm, ca. 12 mg/kg KG und Tag) und bei Hamstern (50 ppm, ca. 4 mg/kg KG und Tag). Bei Ratten treten zusätzlich Gallengangstumoren, Adenome der Niere und Phäochromozytome der Nebenniere auf. Die Leber-, Gallengangs- und Nierentumoren werden auf die Induktion von Cytochrom-P450-Isoenzymen und die hierdurch hervorgerufene Bildung von Sauerstoffradikalen mit folgender Zellschädigung und kompensatorischer Hyperplasie zurückgeführt. Die tumorpromovierende Wirkung an der Leber ist bei Ratten nachgewiesen. Die Schilddrüse ist ein weiteres Zielorgan. Hexachlorbenzol bewirkt eine vermehrte Ausscheidung von Thyroxin (T4), wodurch es zur Stimulierung der Schilddrüse und zu Schilddrüsenhyperplasien kommen kann. Bei Hamstern treten Schilddrüsenadenome (200 ppm; ca. 20 mg/kg KG und Tag) auf. Hexachlorbenzol besitzt eine immunmodulierende Wirkung. Bei Ratten führt Hexachlorbenzol zu einer erhöhten humoralen und zellvermittelten Immunantwort sowie zu Autoimmunreakionnen. Bei Mäusen wurde dagegen hauptsächlich eine Verminderung der Immunantwort beobachtet. Hexachlorbenzol führt bei weiblichen Affen in Dosierungen ab 0,01 mg/kg KG und Tag über 13 Wochen zu ultrastrukturellen Veränderungen des Ovars. Effekte auf die Fertilität werden jedoch auch bei 90tägiger Verabreichung von bis zu 10 mg/kg KG und Tag nicht beobachtet. Hexachlorbenzol ist plazentagängig und reichert sich in den Feten an. Bei Ratten wurde in einem Versuch eine erhöhte Inzidenz an 14. Rippen beobachtet, bei Mäusen bei einer maternal toxischen Dosierung Nierenanomalien. Möglicherweise sind diese Befunde auf die allgemeine Toxizität von Hexachlorbenzol zurückzuführen. Während der Laktationsphase wird Hexachlorbenzol mit den Fettreserven mobilisiert und über die Milch ausgeschieden. Bei gestillten Kindern sowie bei säugenden Jungtieren Hexachlorbenzol-exponierter Mütter werden verstärkt toxische Effekte und erhöhte Mortalität beobachtet. Eine mutagene Wirkung ist nicht zu erkennen, jedoch gibt es Hinweise auf eine schwache klastogene Wirkung. 2 Wirkungsmechanismus Hexachlorbenzol induziert in der Leber, Lunge und Niere von Ratten CYP1A1. CYP1A2 wird hauptsächlich in der Leber und Lunge und CYP2B1 in der Leber induziert (Gulyaeva et al. 1994). Durch die Induktion von Cytochrom-P450-Isoenzymen und durch Redoxreaktionen von Hexachlorbenzol-Metaboliten wie Tetrachlorhydrochinon kommt es zur Bildung von Sauerstoffradikalen und zur Lipidperoxidation (Almeida et al. 1997; Billi de Catabbi et al. 1997). Die hierdurch verursachte Zellschädigung und eine anschließende kompensatorische Hyperplasie werden als Ursache für die im Tierexperiment beobachteten Lebertumoren diskutiert (Carthew und Smith 1994). Auch die im Ovar von Affen beobachteten Membranschädigungen von Follikeln könnten auf die Induktion von Cytochrom-P450 zurückgeführt werden (Bourque et al. 1995). Die Hexachlorbenzol-induzierte Porphyrie wird durch veränderte Aktivitäten von Enzymen der Hämbiosynthese, insbesondere der Hemmung der Uroporphyrin-Decarboxylase, hervorgerufen. Hierdurch kommt es zur Akkumulation von Zwischenprodukten der Hämbiosynthese insbesondere in der Leber und zu einer erhöhten Ausscheidung von Porphyrinen (Billi de Catabbi et al. 1997; BUA 1994; Mylchreest und Charbonneau 1997). Die Hemmung der Uroporphyrin-Decarboxylase wurde auf die kovalente Bindung des Metaboliten Tetrachlorbenzochinon zurückgeführt (van Ommen et al. 1989). Neue Untersuchungen weisen jedoch darauf hin, daß ein reaktives Intermediat, das bei der Cytochom-P450-abhängigen Oxidation von Hexachlorbenzol zu Pentachlorphenol gebildet wird, für die porphyrinogene Wirkung verantwortlich sein könnte (Rietjens et al. 1995). Auch gibt es Hinweise, daß Schilddrüsenhormone eine wichtige Rolle bei der Hexachlorbenzol-induzierten Porphyrie spielen (Soprena de Kracoff et al. 1994). Verminderte T4-Konzentrationen im Serum wurden bei Mensch und Ratte nach Hexachlorbenzol-Exposition beobachtet. Dies wird bei Ratten zum einen mit der Induktion verschiedener UDP-Glucuronosyltransferasen in der Leber und der damit verstärkten Glucuronidierung und Ausscheidung von T4 über die Galle erklärt (van Raaij et al. 1993a). Zum anderen konkurriert der Hexachlorbenzol-Metabolit Pentachlorphenol mit T4 um dessen Bindungsstelle am Transportprotein (Transthyretin), wobei die Affinität von Pentachlorphenol zum Trägerprotein etwa um das 2fache höher ist (van Raaij et al. 1993b). Durch die vermehrte Ausscheidung von T4 kommt es zu einer TSH-vermittelten Stimulierung der Schilddrüse mit folgender Hypertrophie und Hyperplasie. Es liegen Hinweise vor, daß bei den nach Hexachlorbenzol-Exposition beobachteten dermalen Läsionen zumindest teilweise Autoimmunreaktionen beteiligt sind (Michielsen et al. 1997). Die Mechanismen der neurologischen Wirkung und der Wirkung auf das Verhalten sind noch nicht geklärt. Es wird diskutiert, daß Hexachlorbenzol während der Entwicklung die Myelinbildung beeinträchtigt oder einen Einfluß auf die Aktivität von Neurotransmittern besitzt. Auch wären Effekte auf das sich entwickelnde Nervensystem durch veränderte Schilddrüsenhormon-Konzentrationen denkbar (Lilienthal et al. 1996). Untersuchungen zum Mechanismus der endokrinologischen und immunologischen Wirkung von Hexachlorbenzol liegen nicht vor. In Analogie zum 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin könnten Ah-Rezeptor-abhängige Mechanismen involviert sein. 3 Toxikokinetik und Metabolismus Nach oraler Verabreichung von 20 mg Hexachlorbenzol/kg KG in Olivenöl an weibliche Wistar-Ratten waren nach 2 Tagen 83,2% resorbiert. In Wasser verabreicht (16 mg/kg KG) betrug die Resorptionsrate nach 3 Tagen lediglich 19,7% (BUA 1994). Nach dermaler okklusiver Applikation von 10 mg Hexachlorbenzol/kg KG in Tetrachlorethen an männliche Fischer-Ratten betrug die Resorptionsrate nach 6 Stunden 1,05%, nach 24 Stunden 2,67% und nach 72 Stunden 9,71% (BUA 1994). Hexachlorbenzol wird in alle Organe verteilt. Die Zeit bis zur Einstellung des Gleichgewichtes ist stark von der Art der Applikation abhängig und beträgt bei oraler Applikation von Hexachlorbenzol in Öl 2 bis 5 Tage. Die höchsten Konzentrationen finden sich im Fettgewebe (BUA 1994). Daneben werden bei Ratten hohe Konzentrationen auch in endokrinen Geweben wie Schilddrüse, Nebenniere und Ovar gefunden (Foster et al. 1993). Hexachlorbenzol wird durch CYP3A zu Pentachlorphenol und weiter zu Tetrachlorhydrochinon oxidiert. Darüber hinaus werden die Konjugationsprodukte N-Acetyl-S- (pentachlorphenyl)cystein sowie Mercaptotetrachlorthioanisol gefunden (den Besten et al. 1994). Die Metabolisierungsrate ist jedoch gering (BUA 1994). Hexachlorbenzol wird nur sehr langsam ausgeschieden. 14 Tage nach i.p. Verabreichung von 4 mg Hexachlorbenzol/kg KG in Öl an Wistar-Ratten waren 34% mit den Faeces ausgeschieden (80% davon unverändert) und 5% mit dem Urin (96% davon als Metabolite) (Koss und Koransky 1975). Die Ausscheidungskinetik ist bi- bzw. mehrphasisch. Die Halbwertszeit der Elimination betrug bei Ratten bis zu 5 Monate, bei Rhesusaffen 2,5 bis 3 Jahre (BUA 1994). Die biologische Halbwertszeit wurde bei Hexachlorbenzol-belasteten Arbeitern mit ungefahr 2 Jahren ermittelt (Henschler und Lehnert 1984). 4 Erfahrungen beim Menschen 4.1 Einmalige Exposition Hierzu liegen keine Angaben vor. 4.2 Wiederholte Exposition Arbeiter Bei einer Gruppe von 50 Arbeitern in der Chlorkohlenwasserstoffproduktion, die 1974 bis 1977 überwacht wurden, schwankte der mittlere Hexachlorbenzol-Plasmaspiegel um 325 µg/l, was dem 65fachen der im Mittel in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Konzentration von ca. 5 µg/l entspricht. Da die untersuchten biochemischen Parameter und die Leberfunktionswerte keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Vergleichskollektiven aufwiesen, wurde der BAT-Wert auf 150 µg Hexachlorbenzol /l Plasma festgelegt (Henschler und Lehnert 1984). Arbeiter, die bis 1980 gegenüber 2,1 bis 10,8 mg Hexachlorbenzol/m3 und im Beobachtungszeitraum zwischen 1983 und 1990 gegenüber 0,012 bis 0,022 mg Hexachlorbenzol /m3 exponiert waren, wiesen selbst 9 Jahre nach der Expositionsverminderung im Serum noch Hexachlorbenzol-Konzentrationen von über 500 µg/l auf (1980: 534 µg/l; 1989: 575 µg/l). Es ergaben sich signifikant veränderte, jedoch innerhalb der biologischen Streubreite liegende Werte für Immunglobuline (IgG, IgA, IgM, IgE) und Transportproteine (u. a. Transferrin) sowie Hinweise auf Veränderungen der Nierenfunktion und verminderte Antikörperantwort (Richter et al. 1994). Bevölkerung In den Jahren 1955 bis 1959 kam es nach Verwendung von Hexachlorbenzol-behandeltem Saatgut zur Mehl- und Brotzubereitung zur Vergiftung von über 3000 Personen. Das Saatgut war mit 0,2 % eines Fungizids behandelt, das 10% Hexachlorbenzol enthielt. Die genaue Zusammensetzung des Fungizids ist jedoch nicht bekannt. Als Symptome traten photosensitive Läsionen an lichtexponierten Teilen der Haut, kahle Hautstellen, arthritische Hände und Finger, Hypertrichose, Vergrößerung von Leber und Schilddrüse, Gewichtsverlust, allgemeine Schwäche, Appetitlosigkeit sowie, hauptsächlich bei männlichen Personen, Porphyrie (“Porphyria Cutanea Tarda”) auf. Die tägliche Aufnahme an Hexachlorbenzol wurde auf 50 bis 200 mg (ca. 0,7–4 mg/kg KG) geschätzt. Etwa 10% der erkrankten Personen verstarben. Spätfolgen wie Vernarbungen, Hyperpigmentierung, Arthritis, Osteoporose, Neuritis, Myotonie, Parästhesie sowie Schilddrüsenvergrößerungen waren zum Teil noch nach 30 Jahren zu erkennen. Kinder unter 4 Jahren, insbesondere gestillte Kinder Hexachlorbenzol-exponierter Mütter, erwiesen sich als besonders sensitiv (BUA 1994). 4.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute Hierzu liegen keine Angaben vor. 4.4 Allergene Wirkung Hierzu liegen keine Angaben vor. 4.5 Reproduktionstoxizität Gestillte Säuglinge und Kleinkinder, deren Mütter 1955 bis 1959 mit Hexachlorbenzol versetztes Saatgetreide verzehrt hatten (vgl. Kapitel 5.2), wiesen, verglichen mit Erwachsenen, stärkere Vergiftungserscheinungen mit kutanen Erythemen („pink sore”), Schwäche, Tremor und Konvulsionen auf. Die Sterblichkeit lag zum Teil bei 95% (BUA 1994). 4.6 Genotoxizität Bei 41 Arbeitern, die gegenüber Tetrachlormethan, Tetrachlorethen und Hexachlorbenzol exponiert waren, zeigte sich im Vergleich zu 28 Kontrollpersonen eine signifikant erhöhte Rate an Mikrokernen in den peripheren Lymphozyten, die jedoch nicht mit der Hexachlorbenzol-Konzentration im Serum korrelierte (da Silva Augusto et al. 1997). 4.7 Kanzerogenität Ein Arbeiter, der von 1955 bis 1981 in der Aluminiumschmelze beschäftigt war, wies ein hepatozelluläres Karzinom auf. Bis 1973 wurde dem geschmolzenen Aluminium (700°C, offene Behälter) zur Entgasung Hexachlorethan zugesetzt, wobei eine starke Gasbildung mit chlorartigem Geruch auftrat. Belüftung oder Schutzkleidung war nicht vorhanden. In einem anderen Betrieb wurde gezeigt, daß bei diesem Verfahren neben Chlorbenzolen, Chlorphenolen, Dioxinen und Dibenzofuranen insbesondere hohe Konzentrationen an Hexachlorbenzol entstehen (Seiden et al. 1989). Aufgrund der anzunehmenden Koexposition gegenüber den anderen chlorierten Verbindungen läßt sich der Tumorbefund nicht alleine auf eine Hexachlorbenzol-Exposition zurückführen. In einem Ort mit 5003 Einwohnern, nahe einer alten Fabrik, die organische Chlorverbindungen und chlorierte Lösungsmittel herstellte, wurden signifikant erhöhte Konzentrationen an Hexachlorbenzol in der Luft gemessen (durchschnittlich 35 µg/ m3; Referenzwert 0,3 µg/m3), wobei frühere Konzentrationen mit bis zu über 100 µg/m3 wesentlich höher gelegen hatten. Konzentrationen an PCB, DDE, Chloroform (Trichlormethan), Tetrachlormethan, Trichlorethen oder Tetrachlorethen waren im Vergleich zur Referenzpopulation nicht erhöht. Bei 21 Personen wurden die Konzentrationen der Chlorverbindungen im Serum bestimmt. Die Konzentration von Hexachlorbenzol war mit 26 µg/l (7,5–69 µg/l) im Vergleich zu einer Referenzpopulation [4,8 µg/l (1,5–15 µg/l)] signifikant erhöht. Bei den untersuchten 9 Männern war die durchschnittliche Konzentration mit 32 µg/l höher als bei den 12 Frauen mit 22 µg/l. Konzentrationen an DDE waren mit 12 µg/l im Vergleich zur Kontrollpopulation mit 1,6 µg/l erhöht, lagen aber nicht signifikant höher als die anderer Populationen (z.B. 1978–1982 in den Niederlanden 3,9–22 µg/l). Konzentrationen anderer Stoffe waren nicht erhöht. Im Zeitraum der Studie von 1980 bis 1989 war die Inzidenz für „Tumoren unbekannter Lokalisationen” (ICD 199) signifikant erhöht. Zusätzlich war bei der männlichen Bevölkerung die Inzidenz für Tumoren der Schilddrüse (ICD 193), des Gehirns (ICD 191) und für Weichteilsarkome (ICD 171) signifikant erhöht (Tabelle 1). Alle Männer mit Tumoren waren in der Fabrik beschäftigt (Grimalt et al. 1994). Die Autoren sehen einen möglichen Zusammenhang zwischen den beobachteten Tumoren und der Exposition gegenüber chlororganischen Verbindungen, insbesondere Hexachlorbenzol, da die Schilddrüse ein Zielorgan der toxischen Wirkung von Hexachlorbenzol im Tier ist und Weichteilsarkome in Zusammenhang mit der Exposition gegenüber chlorierten Verbindungen gebracht werden. Table 1. Tumorinzidenzen in einer Hexachlorbenzol-exponierten Bevölkerung 1980-1989 (nach Grimalt et al. 1994) Tumorlokalisation (ICD-9) Männer Frauen Anzahl SIR (95% CI) Anzahl SIR (95% CI) Schilddrüse (193) 2 6,7 (1,6 − 2 8)* 1 1,0 (0,14–7,4) Weichteile (171) 3 5,5 (1,7–17,5)* 1 2,2 (0,3–16) Gehirn (191) 4 2,7 (0,99–7,2) 1 0,93 (0,13–6,7) Unbekannt (199) 10 2,35 (1,25–4,4)* 4 1,2 (0,45–3,2) Harnblase (188) 12 1,3 (0,75–2,3) 2 1,1 (0,28–4,6) Brust (174) 0 19 1,3 (0,84–2,1) Colo-Rektum (153–154) 10 1,0 (0,54–1,9) 7 0,82 (0,39–1,7) Lunge (162) 11 0,76 (0,42–1,4) 2 1,6 (0,39–1,7) Lymphome (196) 1 0,56 (0,08–4,02) 1 0,67 (0,09–4,8) Leber (155) 0 1 0,82 (0,11–5,8) Gesamt (140–208) 74 0,96 (0,76–1,2) 55 0,93 (0,72–1,2) * signifikant; keine Angabe des Signifikanzniveaus b ICD: International Classification of Disease Es liegen keine Studien vor, in denen das Auftreten von Tumoren in der mit Hexachlorbenzol-haltigem Saatgut vergifteten Bevölkerung (vgl. Kapitel 5.2) untersucht wurde. 5 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen 5.1 Akute Toxizität Die akute Toxizität von Hexachlorbenzol ist gering. In Inhalationsexperimenten wurde die LC50 bei Ratten mit 3600 mg/m3, bei Mäusen mit 4000 mg/m3, bei Kaninchen mit 1800 mg/m3 und bei Katzen mit 1600 mg/m3 bestimmt. Die LD50 nach oraler Verabreichung von Hexachlorbenzol wird bei Ratten mit 3500 bzw. 10 000 mg/kg KG, bei Mäusen mit 4000 mg/kg KG, bei Kaninchen mit 2600 mg/kg KG und bei Katzen mit 1700 mg/kg KG angegeben. Symptome sind Schwäche, Konvulsionen, Tremor und Ataxie (BUA 1994). Die einmalige orale Applikation von 50 mg Hexachlorbenzol/kg KG an weibliche Ratten bewirkte eine signifikante Verminderung des T4-Spiegels (Foster et al. 1993). 5.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizität 5.2.1 Inhalative Aufnahme Hierzu liegen keine Untersuchungen vor. 5.2.2 Orale Aufnahme Eine Darstellung aller Studien mit mehrfacher Verabreichung von Hexachlorbenzol findet sich bei BUA 1994. Im folgenden werden nur einige ausgewählte Untersuchungen beschrieben. Bei männlichen WAG-RIJ-Ratten führte die 2wöchige orale Verabreichung (3mal pro Woche) von 485 mg Hexachlorbenzol/kg KG zu einer leichten, von 750 mg/ kg KG zu einer signifikanten Verminderung der T4-Konzentration im Blut. Bei 256 mg/kg KG wurde keine Veränderung beobachtet. Die 4wöchige Verabreichung von etwa 1000 mg Hexachlorbenzol/kg KG führte darüber hinaus zu erhöhten TSH-Konzentrationen (van Raaij et al. 1993b) und zu signifikant erniedrigten T3-Konzentrationen (Kleimann de Pisarev et al. 1995). Eine porphyrinogene Wirkung von Hexachlorbenzol wurde bei Ratte, Maus, Kaninchen und Schweinen beobachtet. Der NOEL für die porphyrinogene Wirkung wurde bei Ratten mit 0,5 mg/kg KG und Tag (9monatige Verabreichung) und bei Schweinen mit 0,05 mg/kg KG und Tag (13wöchige Verabreichung) angegeben (siehe BUA 1994). Auch bei Hamstern, insbesondere bei männlichen Tieren, denen über 5 oder 10 Monate mit dem Futter 100 ppm Hexachlorbenzol (ca. 10 mg/kg KG und Tag) verabreicht wurde, zeigten sich erhöhte relative Lebergewichte und erniedrigte relative Milzgewichte. In beiden Organen wurde eine Ablagerung von Eisen beobachtet. Der Porphyringehalt in der Leber war erhöht (Ríos de Molina et al. 1996). Nach bis zu 13wöchiger Verabreichung von 0, 200 oder 400 ppm Hexachlorbenzol im Futter an Sprague-Dawley-Ratten und Syrische Goldhamster (jeweils ca. 0, 20, 40 mg/kg KG und Tag) bzw. von 0, 100 oder 200 ppm an Swiss-Mäuse (ca. 0, 15, 30 mg/kg KG und Tag) zeigten sich bei der pathologischen Untersuchung hauptsächlich Effekte auf das lymphohämatopoetische System (Hyperplasie mit lymphozytischer Infiltration in Leber und Niere und in einige andere Organe, Lymphosarkome), die Leber (Hepatitis, Leberzirrhose, Metaplasien, präneoplastische Foci, Hepatome) und die Niere (schwere Hyperämie, Degeneration, Nephritis, Nierenzelladenome) (Ertürk et al. 1986). Eine genaue Zuordnung der Effekte zu einzelnen Konzentrationen findet sich in der Veröffentlichung nicht; die Studie kann daher nicht zu einer Bewertung herangezogen werden. Bei Sprague-Dawley-Ratten erwies sich bei bis zu 15wöchiger Verabreichung von Hexachlorbenzol im Futter in Dosierungen von 0; 0,5; 2; 8 und 32 mg/kg KG und Tag die Leber als das sensitivste Organ. Weibliche Tiere waren hiervon stärker betroffen als männliche. Bei 0,5 mg/kg KG und Tag war während der Nachbeobachtungsperiode in der 19. Woche die Porphyrinkonzentration in der Leber weiblicher Ratten erhöht. Der NOEL bzgl. der Porphyrinausscheidung wird daher mit < 0,5 mg/kg KG und Tag angegeben. Ab 2 mg/kg KG und Tag wurde die Induktion fremdstoffmetabolisierender Enzyme beobachtet. Ab 8 mg/kg KG und Tag war das relative Lebergewicht erhöht und es zeigten sich ultrastrukturelle Veränderungen der Leber (vermehrtes glattes endoplasmatisches Retikulum). Auch war die PorphyrinKonzentration in Leber, Niere und Milz erhöht. Bei 32 mg/kg KG und Tag war die Mortalitätsrate erhöht und es zeigten sich klinische Symptome wie Tremor, Reizbarkeit, Ataxie und Haarausfall. Die relativen Gewichte von Nieren, Milz und Nebenniere waren erhöht (Kuiper-Goodman et al. 1977; Kuiper-Goodman und Grant 1986). In einer 2-Generationenstudie mit Sprague-Dawley-Ratten wurden die Elterntiere (F0) vor der Verpaarung über 3 Monate und die Nachkommen (F1) über 130 Wochen gegenüber 0; 0,32; 1,6; 8,0 oder 40 ppm Hexachlorbenzol im Futter (ca. 0,03; 0,16; 0,8; 4 mg/kg KG und Tag) exponiert. In der F0-Generation wurden bei männlichen Tieren ab 0,8 mg/kg KG und Tag statistisch signifikante Erhöhungen von relativen Lebergewichten sowie von absoluten Herz- und Gehirngewichten verzeichnet. In der F1-Generation wurden bei männlichen Tieren bei 0,03 mg/kg KG und Tag erhöhte Inzidenzen für peribiliäre Lymphozytose und Fibrose und biliäre Erweiterung beobachtet. Diese Effekte zeigen jedoch keine Dosisabhängigkeit, weshalb sie nicht bewertbar sind. Ab 0,8 mg/kg KG und Tag war die Inzidenz für zentrilobuläre basophile Chromogenese in der Leber und bei 4 mg/kg KG und Tag die Inzidenzen für schwere chronische Nephrosen, Adenome der Nebenschilddrüsen, neoplastische Noduli der Leber (weibliche Tiere) und Phäochromozytome der Nebennieren (weibliche Tiere) erhöht (Arnold et al. 1985; Arnold und Krewski 1988). Es liegen keine Angaben vor, ob die Ausscheidung von Porphyrinen oder die Induktion fremdstoffmetabolisierender Enzyme bestimmt wurde. Als NOAEL kann 1,6 ppm Hexachlorbenzol im Futter, entsprechend etwa 0,16 mg/kg KG und Tag, angegeben werden. Je 5 männlichen Schweinen pro Gruppe wurde Hexachlorbenzol mit dem Futter über 13 Wochen verabreicht. Die Dosierungen betrugen 0; 0,05; 0,5; 5; 50 mg Hexachlorbenzol/kg KG und Tag. Ab 0,5 mg/kg KG und Tag wurde eine erhöhte Ausscheidung von Porphyrinen, die Induktion mikrosomaler Enzyme der Leber sowie Hypertrophie und Veränderungen von Leberzellen beobachtet. Ab 5 mg/ kg KG und Tag waren die Gewichte von Leber, Niere und Schilddrüse erhöht und es zeigten sich histopathologische Veränderungen der Leber. Bei 50 mg/kg KG und Tag traten Appetitlosigkeit, Tremor, Kurzatmigkeit und Mortalität sowie histopathologische Veränderungen von Niere, Testes und Lymphknoten auf. Der NOEL in dieser Studie beträgt 0,05 mg/kg KG und Tag (den Tonkelaar et al. 1978). In mehreren Studien einer Arbeitsgruppe wurde jeweils 4 Cynomolgus-Affen Hexachlorbenzol in Kapseln über 90 Tage verabreicht. Bei der niedrigsten Dosierung von 0,01 mg/kg KG und Tag und darüber waren die Mitochondrien in den sich entwickelnden Eizellen verdichtet und in den Follikeln zeigten sich tiefe Einschnürungen und eine anomale Akkumulation zytoplasmatischer Lipidtröpfchen. Diese Veränderungen werden von den Autoren als reversibel beschrieben. Ab 0,1 mg/ kg KG und Tag wurde die Degeneration von Follikeln beobachtet (Bourque et al. 1995). In den Eizellen waren Veränderungen der Membranen, des Nukleus und des Cytoplasmas zu erkennen, deren Ausprägung mit steigender Dosis zunahm (Jarrell et al. 1993). Es zeigten sich Veränderungen des Ovarienepithels wie Degeneration, Stratifizierung und Ausrichtung der Epithelzellen, irreguläre Formen, Akkumulierung von Lysosomen und Lipidvesikeln (Babineau et al. 1991; Sims et al. 1991). Ab 1 mg/kg KG und Tag waren histopathologische Veränderungen der Leber zu beobachten. Bei 10 mg/kg KG und Tag war das Gewicht der Leber und der Nebennieren erhöht. Eine vermehrte Ausscheidung von Porphyrinen war nicht zu erkennen. Die Anzahl primordialer Follikel war signifikant vermindert. Eine Beeinträchtigung der Menstruation oder der Fertilität zeigte sich nicht (Jarrell et al. 1993). Ein NOEL kann aus diesen Studien nicht abgeleitet werden. 5.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute Nach einer unzureichend dokumentierten Angabe soll Hexachlorbenzol geringe hautreizende, jedoch keine augenreizenden Eigenschaften besitzen (BUA 1994). 5.4 Allergene Wirkung In einem Experiment von Landsteiner und Jacobs 1936 mit Meerschweinchen (Zahl nicht angegeben) wurde Hexachlorbenzol (0,05 mg in 0,05 ml Olivenöl) einmal wöchentlich intrakutan über 10 Wochen appliziert. Nach einer zweiwöchigen Ruhepause wurde eine Auslösebehandlung mit „1 Tropfen einer 20%igen alkoholischen Lösung der Substanz” durchgeführt. Es trat keine Sensibilisierung auf (BUA 1994). 5.5 Reproduktionstoxizität 5.5.1 Fertilität Männliche Ferrilliär In einem Dominant-Letal-Test an Ratten mit Behandlung der männlichen Tiere mit 70 und 221 mg Hexachlorbenzol/kg KG und Tag über 5 Tage wurde als einziger Effekt eine dosisabhängig verminderte Paarungsbereitschaft der männlichen Tiere beobachtet (Simon et al. 1979), die vermutlich auf die im toxischen Bereich liegenden Dosierungen zurückzuführen ist. Weibliche Fertilität Bei weiblichen Sprague-Dawley-Ratten führte die 30tägige orale Verabreichung von 0, 1, 10 oder 100 mg Hexachlorbenzol/kg KG und Tag bei 1 mg/kg KG und Tag in ovariektomierten Tieren zu verringerten Konzentrationen an Kortikosteron im Blut. Effekte auf Progesteron- und Aldosteronspiegel ergaben sich nicht (Foster et al. 1995b). Bei superovulierten Tieren (21 Tage Exposition; Stimulierung der Ovulation mittels Gonadotropin) war nur bei 1 mg/kg KG und Tag das Ovargewicht erhöht. Bei allen Dosierungen war jedoch die Progesteron-Konzentration im Serum erhöht (Foster et al. 1992). 10 mg/kg KG und Tag führen zu ultrastrukturellen Veränderungen in den Granulosaluteinzellen (MacPhee et al. 1993). Bei Cynomolgus-Affen zeigten sich nach 13wöchiger oraler Verabreichung von Hexachlorbenzol und anschließender Stimulierung der Follikelentwicklung mittels follikelstimulierendem Hormon und luteinisierendem Hormon sowie der Stimulierung der Ovulation mittels Gonadotropin bereits bei der niedrigsten Dosierung von 0,01 mg/kg KG und Tag ultrastrukturelle Veränderungen in den sich entwickelnden Eizellen und Follikeln (Bourque et al. 1995). Bei 0,1 mg/kg KG und Tag wurden ultrastrukturelle Effekte auf das Ovarepithel und auf die Oocyten beobachtet (Babineau et al. 1991; Jarrell et al. 1993; Sims et al. 1991). Auch nahm die Länge des Menstruationszyklus dosisabhängig zu. Bei 10 mg/kg KG und Tag war die Konzentration an Östradiol während der Ovulation signifikant vermindert (Foster et al. 1995a), die Fertilität jedoch nicht beeinträchtigt (Jarrell et al. 1993; siehe auch Kapitel 6.2.2). 5.5.2 Entwicklungstoxizität Pränatale Toxizität Hexachlorbenzol ist plazentagängig. Eine Anreicherung wurde in fetalem Gewebe von Ratten (Nakashima et al. 1997), Kaninchen, Schweinen und Affen nachgewiesen (BUA 1994). Pränatal toxische Effekte wie eine erhöhte Inzidenz von 14. Rippen sowie Defekte des Brustbeines traten bei Ratten nach mindestens 10tägiger Verabreichung von 40 mg Hexachlorbenzol/kg KG und Tag, nicht aber bei bis zu 8tägiger Verabreichung von bis zu 80 mg/kg KG und Tag (jeweils ab dem 6. Gestationstag) auf. Die Befunde bedürfen daher einer Bestätigung. Maternal toxische Effekte in Form verminderter Körpergewichte zeigten sich erst bei 16tägiger Gabe von 80 mg Hexachlorbenzol /kg KG (Khera 1974). Bei Mäusen wurden nur maternal toxische Dosierungen untersucht. 100 mg/kg KG, an den Gestationstagen 7 bis 16 verabreicht, führte bei den Muttertieren zu erhöhtem Lebergewic" @default.
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