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W4245639333 abstract "Free Access Glycerintrinitrat [MAK Value Documentation in German language, 2006] 2006. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb5563d0040 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 40. Lieferung, Ausgabe 2006 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter Wirkungsmechanismus Toxikokinetik und Metabolismus Erfahrungen beim Menschen Einmalige Exposition Wiederholte Exposition Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Genotoxizität Kanzerogenität Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen Akute Toxizität Inhalative Aufnahme Orale Aufnahme Dermale Aufnahme Subakute, subchronische und chronische Toxizität Inhalative Aufnahme Orale Aufnahme Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Genotoxizität Kanzerogenität Bewertung MAK-Wert - Spitzenbegrenzung - Hautresorption (1978) H Sensibilisierende Wirkung - Krebserzeugende Wirkung (2005) Kategorie 3 B Fruchtschädigende Wirkung - Keimzellmutagene Wirkung - BAT-Wert (1996) *) 0,5 µg 1,2-GDN/l Plasma bzw. 0,5 µg 1,3-GDN/l Plasma Synonyma Nitroglycerin Chemische Bezeichnung Glycerintrinitrat CAS-Nr. 55-63-0 Formel C3H5N3O9 Molmasse 227,09 g/mol Schmelzpunkt 13,3 °C (ECB 2000) Siedepunkt bei 1011 hPa 218 °C (ECB 2000) Dichte bei 15 °C 1,6 g/cm3 (ECB 2000) Dampfdruck bei 20 °C 0,000035 − 0,002 hPa (ECB 2000) log KOW 1,62 (experimentell), 1,51 (berechnet) (DECOS 2004) 1 ml/m3 (ppm) ≙9,423 mg/m3 1 mg/m3 ≙ 0,106 ml/m3 (ppm) Der vorliegende Entwurf basiert auf der Zusammenstellung der Daten in der Begründung des BAT-Wertes 1996 (Greim und Lehnert 1996) und beinhaltet nur tierexperimentelle Studien und neuere Erfahrungen beim Menschen. *) BAT-Wert wird überprüft 1 Allgemeiner Wirkungscharakter Glycerintrinitrat wird über die Lunge bzw. über die Haut sehr schnell, über den Magen-Darm-Trakt langsamer resorbiert. Glycerintrinitrat bewirkt akut vor allem eine Senkung des Tonus der glatten Muskulatur in den Arterien und verursacht dadurch eine Erweiterung der Gefäße. Nach Exposition gegen Konzentrationen von 0,01 ml Glycerintrinitrat /m3 kommt es zu Kopfschmerzen, höhere Konzentrationen können zu Blutdruckabfall und reflektorischer Tachykardie führen. Nach chronischer Exposition gegen Gycerintrinitrat entwickelt sich eine Toleranz, die zu einer Wirkungsabschwächung bei gleichbleibender Glycerintrinitrat-Exposition führt. Nach plötzlichem Abbruch der Exposition kann es zu einem Entzugssyndrom kommen, das sich in Form eines Myocardinfarktes und Angina-pectoris-artigen Symptomen mit möglicher Todesfolge äußert. Nach chronischer Applikation an Ratten treten erhöhte Inzidenzen an hepatozellulären Karzinomen auf. Genotoxisch erwies sich Glycerintrinitrat im Salmonella-Mutagenitätstest am Stamm TA1535. Glycerintrinitrat wirkt leicht irritativ an der Haut. Eine kontaktallergene Wirkung von Glycerintrinitrat konnte nur in wenigen Fällen nach Anwendung als transdermales Therapeutikum beobachtet werden. Valide tierexperimentelle Untersuchungen zur Sensibilisierung liegen nicht vor. 2 Wirkungsmechanismus Aus einem Molekül Glycerintrinitrat können bis zu drei Moleküle Stickstoffoxid (NO) freigesetzt werden, wobei eine Denitrierung von Glycerinmononitrat eine sehr untergeordnete Rolle spielt. Nach oraler Gabe von Glycerintrinitrat betrug bei der Ratte die Ausscheidung von Glycerinmononitrat über den Urin 33%. Das freigesetzte NO aktiviert konzentrationsabhängig die lösliche Guanylat-Cyclase in den Zellen der glatten Gefäßmuskulatur. Dieses bewirkt die erhöhte Bildung von c-GMP, was eine Vasodilatation, insbesondere der Koronargefäße und des venösen Gefäßsystems, auslöst. Nitrattoleranz:Bei Arbeitern in Munitionsfabriken, die gegen Glycerintrinitrat exponiert waren, traten nach kurzer Zeit Kopfschmerzen, Übelkeit und Blutdruckabfall auf. Nach 3 − 4 Tagen ließen diese Symptome deutlich nach, traten aber nach einer Expositionspause, z. B. über das Wochenende, bei erneuter Exposition wieder auf. Der Nitrattoleranz liegen unterschiedliche Wirkmechanismen zugrunde, die noch nicht vollständig aufgeklärt sind und im Folgenden kurz beschrieben werden (Blaise et al. 2005). Bisher war man davon ausgegangen, dass die Nitrattoleranz auf der Oxidation essentieller SH-Gruppen oder einer intrazellulären Verarmung thiolhaltiger Verbindungen mit konsekutiver Hemmung der enzymatischen und nicht-enzymatischen Biotransformation der organischen Nitrate beruht. Spätere Untersuchungen haben gezeigt, dass Supplemierung von N-Acetylcystein nicht zu einer Reduzierung der Nitrattoleranz führten, ebenso war der Gehalt an Thiolgruppen im Plasma und im Gewebe von nitrattoleranten Ratten nicht verringert. Es müssen folglich andere Mechanismen zur Nitrattoleranz beitragen. Eine Erhöhung der Phosphodiesterase-Aktivität hat einen verstärkten Abbau von c-GMP zur Folge, was zu einer nachlassenden vasodilatorischen Wirkung führt (Blaise et al. 2005). In In-vitro-Versuchen an Gefäßzellen und an Vollblut vom Schwein wurde nach Inkubation mit Glycerintrinitrat eine deutliche Erhöhung von Superoxid-Radikalen und von Peroxynitrit nachgewiesen. Ebenso trat in diesem Versuch nach 24 Stunden Nitrattoleranz auf, was über den Gehalt an c-GMP in den Zellen nach Vorbehandlung mit Glycerintrinitrat bestimmt wurde. Das heißt, in den Gefäßzellen konnte nach 24-stündiger Inkubation mit 100 µM Glycerintrinitrat keine Erhöhung des c-GMP-Gehaltes gemessen werden, wenn die Zellen vorher 24 Stunden mit 10 µM Glycerintrinitrat behandelt wurden. Die Autoren schließen aus diesen Ergebnissen, dass die vermehrte Bildung von reaktiven Sauerstoff-Spezies zu einer Schädigung von Enzymen führt, z. B. der Guanylat-Cyclase, und dass damit die schnelle Toleranzentwicklung zu erklären sein könnte (Dikalov et al. 1998). Langzeittherapie mit Glycerintrinitrat führt zu einer Aktivierung von Protein-Kinase C, die wiederum die Bildung von Superoxid-Radikalen stimuliert. Der Phosphorylierungsgrad der endothelialen NO-Synthetase ist entscheidend für die Superoxid-Radikal-Produktion. Die Erhöhung der Superoxid-Radikal-Produktion kann wiederum zur Schädigung anderer Enzyme führen (Blaise et al. 2005). 3 Toxikokinetik und Metabolismus Je nach Applikationsweg wird Glycerintrinitrat schnell über Denitrierungsmechanismen in die wasserlöslichen Metaboliten 1,2- und 1,3-Glycerindinitrat und Glycerinmononitrat umgewandelt und mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt die Halbwertszeit nach oraler Gabe 1–2 Minuten und nach sublingualer Gabe 1–3 Minuten. Ausführliche Daten zur Kinetik und zum Metabolismus beim Menschen und bei der Ratte finden sich in der Begründung des BAT-Wertes 1996 (Greim und Lehnert 1996). 4 Erfahrungen beim Menschen 4.1 Einmalige Exposition Die tödliche Dosis wird mit 200 mg angegeben. Es wurde aber auch berichtet, dass Dosen von 1200 mg überlebt wurden, ohne gesundheitliche Schäden zu verursachen (ACGIH 1996). Mechanismen, die für die unterschiedliche Wirksamkeit (Nitrattoleranz) diskutiert werden, sind in Kapitel 3 beschrieben. 4.2 Wiederholte Exposition Bei Arbeitern, die in der Sprengstoffindustrie mit Glycerintrinitrat und dem Gemisch aus Glycerintrinitrat und Ethylenglycoldinitrat (Mischungsverhältnis 2 : 8 oder 1 : 9) umgingen, traten nach Exposition gegen Konzentrationen von 0,01 ml/m3 Kopfschmerzen und von 0,03 ml/m3 Blutdruckveränderungen, Brustschmerzen und Schwindel auf (Greim und Lehnert 1996; NIOSH 1978). Es liegen mehrere Studien vor, die den plötzlichen Tod von Arbeitern nach Umgang mit oder Inhalation von Glycerintrinitrat beschreiben. Dieser plötzliche Tod, meist infolge einer schweren Angina pectoris, trat häufig nach mehrtägiger Unterbrechung der Arbeit und damit fehlender Exposition, z. B. nach dem Wochenende, auf. Bei 12 Arbeitern, die in einer Waffenfabrik tätig und täglich gegen Konzentrationen von 0,1 − 0,4 mg Glycerintrinitrat/m3 (0,01 − 0,04 ml/m3) ausgesetzt waren, wurden an zwei aufeinander folgenden Tagen im Blutplasma der Kubitalvene Glycerintrinitrat-Konzentrationen von 0,4 − 519 nmol/l Blut gemessen. Es waren keine Unterschiede zwischen Männern und Frauen bzw. zwischen Rauchern und Nichtrauchern zu beobachten. Die Arbeiter klagten im Verlauf des Tages über verstärkte Kopfschmerzen. Die Verstärkung der Kopfschmerzen, die anhand einer Skala ausgewertet wurde, wurde als signifikant bezeichnet. Ein signifikanter Anstieg der Pulsrate und eine Abnahme des Blutdruckes ließ sich nicht mit der Blutplasmakonzentration von Glycerintrinitrat korrelieren (Gjesdal et al. 1985). In der Begründung des BAT-Wertes sind weitere epidemiologische Studien beschrieben, in denen eine erhöhte Rate an kardiovaskulären Erkrankungen und eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalitätsrate bei Arbeitern festgestellt wurde, die gegen Glycerintrinitrat und Ethylendiglykoldinitrat in der Sprengstoffindustrie exponiert waren (Greim und Lehnert 1996). 4.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute Es liegen keine Angaben vor. 4.4 Allergene Wirkung Frühe Angaben über Dermatitis durch den beruflichen Kontakt mit Glycerintrinitrat bei dessen Herstellung (1898) oder durch den Kontakt mit Glycerintrinitrat bei der Herstellung von Pharmazeutika (Bresler 1949) sind nicht näher dokumentiert. Der neueren Literatur waren drei Fälle einer vermuteten beruflich bedingten Glycerintrinitrat-Allergie zu entnehmen, die sich jedoch erst nach 4- bis 24-jähriger Beschäftigung bzw. Exposition gegen Sprengstoffe manifestierte. Epikutantests mit 0,5% Glycerintrinitrat (24 oder 48 Stunden okklusiv in Vaseline) ergaben deutlich bis stark positive Reaktionen. Bei je einem Patienten lösten auch noch 0,02% bzw. 0,01% Glycerintrinitrat eine deutlich positive Reaktion aus. 20 Kontrollpersonen zeigten auf 2% Glycerintrinitrat in Vaseline keine Reaktion (Kanerva et al. 1991). In einem weiteren, bereits 1950 diagnostizierten Fall manifestierten sich die Hauterscheinungen nach 11-jähriger Exposition. Ein Epikutantest (48 Stunden okklusiv, Ablesung nach zwei und vier Tagen) mit dem verwendeten Sprengstoff führte zu einem positiven Ergebnis, Testkonzentration und Zusammensetzung des vermutlich Glycerintrinitrat enthaltenden Sprengstoffes sind nicht dokumentiert (Kanerva et al. 1991). Eine Beschäftigte eines Betriebes zur Herstellung von Schießpulver mit „trockenen Hauterscheinungen” reagierte im Epikutantest positiv auf Glycerintrinitrat, nähere Angaben fehlen (Fujita und Kobayashi 1966). Auch die positiven Befunde im Epikutantest bei einem Beschäftigten einer Blei-Mine mit berufsbedingten, durch den Kontakt mit Sprengstoffen verursachten ekzematösen Hautveränderungen an den Händen sind nicht näher dokumentiert (Planques et al. 1959) und daher nicht für die Bewertung verwendbar. In einem Artikel über die Auswirkungen von inhalativ oder perkutan aufgenommenem Glycerintrinitrat (und Ethylenglycoldinitrat) bei Beschäftigten eines Betriebes zur Herstellung von Explosivstoffen (Einert et al. 1963) finden sich keine Angaben zur irritativen oder sensibilisierenden Wirkung des Glycerintrinitrats und auch in einer älteren Übersicht zur Wirkung von Explosivstoffen auf die Haut wird Glycerintrinitrat nicht als Dermatitis-auslösend beschrieben (Schwartz 1944). Wesentlich öfter wurde eine vermutlich allergische Reaktion auf Glycerintrinitrat durch die topische Applikation der Substanz als transdermales Therapeutikum, vor allem in Pflastern, verursacht. In mehreren Untersuchungen, die in Tabelle 1 zusammengefasst sind, wurden Epikutantests mit Glycerintrinitrat durchgeführt oder die Glycerintrinitrat-haltigen Pflaster im Epikutantest im Vergleich mit Glycerintrinitrat-freien Pflastern überprüft. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass diese Art der Anwendung, bei der die Substanz zumeist täglich unter Okklusion auf die Haut einwirkt und praktisch vollständig resorbiert wird, nicht mit den am Arbeitsplatz anzunehmenden Bedingungen vergleichbar ist. In einigen weiteren Berichten über derartige Fälle wurde nicht mittels Epikutantest überprüft, ob die Reaktion tatsächlich auf Glycerintrinitrat zurückgeführt werden kann (Chandraratna und O'Dell 1979; Fischer und Tyler 1985) oder die Hauterscheinungen konnten auch bei der Testung mit Glycerintrinitrat-freiem Placebo-Pflaster reproduziert werden (Letendre et al. 1984). Table 1. Berichte über positive Epikutantests mit Glycerintrinitrat (GTN) und allergene Wirkung von Glycerintrinitrat in Produkten zur transdermalen Applikation getestete Patienten Konzentration (Vehikel) Ergebnis vermutete Ursache/ Bemerkungen Literatur 50-jähriger Pati- Testung mit erythematös- GTN-Pflaster / keine Reaktion Apted 1988 ent mit vesiku- GTN-Pflaster ekzematöse auf GTN-freies Placebo-Pflas- lärem Erythem Reaktion ter (k. w. A.) 58-jährige Patientin mit papu lösem Erythem Testung mit GTN-Pflaster erythematös papulöse Reaktion (k. w. A.) GTN-Pflaster mit 5 mg GTN / keine Reaktion auf GTN-freies Placebo-Pflaster; pruriginöser, erythematös-makulopapulärer Rash mit Gesichtsödem nach intravenöser Gabe von 5 mg Isosorbitdinitrat/h Aquilina et al. 2002 22 Patienten 2% (Vaseline) 1 × 2 + Reaktion ohne Relevanz, da keine Symptomatik; es wurden 22 Patienten getestet, die tälich Glycerintrinitrat-Tabletten einnahmen Camarasa und Perez 1983 72-jähriger Patient Testung mit GTN-Pflaster induriertes Erythem (k. w. A.) GTN-Pflaster / keine Reaktion auf GTN-freies Placebo-Pflaster Carmichael und Foulds 1989 64-jähriger Patient mit pruriginösem Ekzem 2% (Vaseline) positiv (k. w. A.) GTN-Creme / Reaktion auch im Anwendungstest mit der Creme reproduzierbar Fisher 1984 47- und 66-jährige Patienten mit pruriginösem Erythem 0,02% (Wasser), 0,2% und 2% (Creme) 1 × 2 +/3 +, 1× positiv (k. w. A.) GTN-Pflaster / bei beiden Patienten war das Erythem scharf auf die Pflasterfläche begrenzt de la Fuente Prieto et al. 1994 59-jähriger Patient mit multiplen hyperpigmentierten Hautarealen 2% (Vaseline) 2 + (nach 24 h) GTN-Pflaster / Hautveränderungen scharf auf Pflasterfläche begrenzt, Patient berichtet über „brennendes” Gefühl; auch 1+-Reaktion nach 96 h auf GTN-freies Placebo-Pflaster Harari et al. 1987 57- und 71- jährige Patienten mit pruriginösen, papulovesikulären Erythemen 0,6% (Wasser und Vaseline), 2% (Creme) bei beiden Patienten negativ oder 1+ nach 48 h und 2+ nach 96 h bei allen Testzubereitungen GTN-Creme / keine Reaktion bei Anwendung der Creme, wenn gleichzeitig ein topisches Corticoid angewendet wurde; keine Reaktion bei 3 Kontrollpersonen auf die Testzubereitungen Hendricks und Dec 1979 54-jährige Patientin mit z. T. bläulich verfärbten makulo-papulösen Hautveränderungen s. Bem. 2+ (nach 24, 48 und 72 h) GTN-haltige Tropfen / Testung mit alkoholischer GTN-Zubereitung mit 0,25% GTN; keine Reaktion auf in den Tropfen enthaltene Tinctura convalariae und Baldrian-Tinktur Höfer und Hums 1968 75-jährige Patientin 0,02% (Wasser) 1 + (nach 48 und 96 h) außerdem dreifach positive Reaktion auf GTN-Pflaster, keine Reaktion auf GTN-freies Placebo-Pflaster Kanerva et al. 1991 58-jähriger Patient mit generalisiertem pruriginös-vesikulären Erythem 0,5%, 1%, 2% und 3% (Vaseline) negativ GTN-Pflaster / dreifach positive Reaktion auf das GTN- Pflaster nach 72 und 96 h; keine Reaktion auf ein GTN- freies Placebo-Pflaster di Landro et al. 1989 85-jähriger Patient mit generalisiertem pruriginösen Ekzem am Stamm Testung mit 2 GTN-Pflastern und einem GTN- haltigen Spray jeweils 1 + (nach 96 h) GTN-Pflaster / Wechsel auf topische GTN-Behandlung nach 5-jähriger oraler Behandlung mit GTN; erste Hautreaktionen traten nach 5 Monaten auf und intensivierten sich im Behandlungsverlauf Machet et al. 1999 57-jähriger Patient mit Pruritus ani und Handekzem 2% (Vaseline) 3 + (nach 72 h) außerdem 2+-Reaktion auf eine perianal angewendete 0,2% GTN-Zubereitung McKenna 2000 76-jähriger Patient mit generalisierten, ekzematösen Hauterscheinungen 0,02 (Wasser) und 0,05% (Ethanol) positiv (nach 48 und 96 h, k. w. A.) GTN-Pflaster / außerdem positive Reaktion auf das GTN- Pflaster Pérez- Calderón et al. 2002 59-jähriger Patient mit „brennenden” erythematösen Hautveränderungen 0,02% (Wasser) 3 + (k. w. A.) GTN-Pflaster / außerdem stark positive (4+) Reaktion auf zuvor tolerierte GTN-Creme Rosenfeld und White 1984 60-jähriger Patient mit pruriginösem Ekzem 0,02% (Wasser) 1 + (k. w. A.) GTN-Creme / außerdem jeweils 3+-Reaktion auf zwei GTN- Cremes Sausker und Frederick 1978 61-jährige Patientin mit Erythema multiforme-ähnlichen Hauterscheinungen Testung mit GTN-Pflaster 2 + (k. w. A.) GTN-Pflaster / keine Reaktion auf GTN-freies Placebo- Pflaster Silvestre et al. 2001 45- und 60-jährige Patienten mit öde matös-schuppenden Erythemen 0,02% und 0,05% (Wasser) 3 +/4 + (k. w. A.) GTN-Pflaster / außerdem bei beiden stark positive Reaktion (4+) auf GTN-haltige Creme Topaz und Abraham 1987 53-jährige Patientin mit pruriginösödematösen Erythemen 0,2% und 2% (Vaseline) „stark positiv” (nach 48 und 96 h) GTN-Pflaster / außerdem stark positive Reaktion auf GTN- Pflaster; keine Reaktion auf GTN-freies Placebo-Pflaster; keine Reaktion bei 10 Kontroll-personen auf 0,2% und 2% GTN Torres et al. 1990, 1992 48-jähriger Patient mit pruriginösekzematösen Hautveränderungen am Oberkörper und im Gesicht 0,02% und 0,1 % (Ethanol) 1 + bzw. 2 + (nach 48 h) GTN-Pflaster / außerdem dreifach positive Reaktion auf GTN-Pflaster; keine Reaktion auf GTN-freies Placebo-Pflaster Weickel und Frosch 1986 60-jährige Patientin mit pruriginösekzematösen Hautveränderungen 2% (Vaseline) 2+ (nach 48 und 96 h) GTN-Creme / außerdem zweifach positive Reaktion auf GTN-Tabletten (1,6% in Vaseline) und Creme mit 2% GTN; keine Reaktion bei 4 Kontroll-personen Zugerman et al. 1979 Von insgesamt 320 Patienten, die drei unterschiedliche transdermale Glycerintrinitrat-Systeme anwandten, zeigten 17 eine von den Autoren als irritativ bewertete, auf die Applikationsstellen begrenzte Reaktion, mit lokalem „Brennen”, Pruritus, Erythem oder mit vesikulären Veränderungen. Bei vier weiteren Patienten traten generalisierte erythematöse oder pruriginöse Hautveränderungen auf, bei einem dieser Patienten innerhalb von sieben Stunden in Verbindung mit Schwellung der Schleimhäute auch an den Augen. Ein Epikutantest wurde bei diesem Patienten nicht durchgeführt. Die bei den übrigen drei Patienten im Epikutantest aufgetretenen vesikulären Reaktionen auf eine Lösung von 0,2 mg Glycerintrinitrat/ml (k. A. zum Vehikel) wurden von den Autoren als allergisch bewertet (Kounis et al. 1996). 33 Patienten wendeten ein transdermales therapeutisches Glycerintrinitrat-System an 7–730 Tagen (im Durchschnitt 126 Tage) an. Fünf Patienten berichteten nach 21–70 Tagen über ein mit Juckreiz oder mit einer erythematösen/erythematös-vesikulären, auf das Applikationsareal beschränkten Reaktion verbundenes Brennen. Bei keinem der 33 Patienten wurde jedoch im Epikutantest eine positive Reaktion auf 0,5% Glycerintrinitrat in Wasser, 2% Glycerintrinitrat in Vaseline oder das transdermale System beobachtet (Vaillant et al. 1990). In einer weiteren Studie mit 30 Patienten, die während zwei Wochen an alternierenden Tagen ein transdermales therapeutisches System anwandten, das während 24 Stunden 5 mg Glycerintrinitrat freisetzte, wurde über transiente und wenig ausgeprägte Hautreaktionen bei drei Patienten berichtet, bei einem von ihnen auch infolge der Anwendung der Placebo-Kontrolle. Epikutantests mit Glycerintrinitrat wurden nicht durchgeführt (Kapoor et al. 1985). In einer weiteren Studie mit 28 gesunden Freiwilligen wurde nach täglich 12-stündiger, über einen Zeitraum von zwei Wochen durchgeführter Applikation eines transdermalen Glycerintrinitrat-Systems (2,46 mg Glycerintrinitrat/cm2 mit einer Glycerintrinitrat-Freisetzung von 10 mg/24 Stunden) bei keinem von 25 Freiwilligen bei der nach einer zweiwöchigen Pause durchgeführten 12-stündigen Provokationstestung mit dem gleichen System eine allergische Reaktion beobachtet. Die Hautreaktionen wurden jedoch lediglich 0,5 und zwei Stunden nach Entfernen der Pflaster beurteilt. Bei der Auslösebehandlung und während der Induktionsbehandlung wurden bei weniger als einem Drittel der Patienten sehr gering oder gering ausgeprägte Erytheme beobachtet, die ohne weitere Symptomatik eine bis fünf Stunden nach Entfernen der Pflaster abklangen und die die Autoren auf die vasodilatorische Wirkung des Glycerintrinitrats zurückführten. Drei Probanden beendeten die Studie aufgrund behandlungsbedingter Kopfschmerzen vorzeitig (Santoro et al. 2001). In sehr seltenen Fällen wurden auch Hautreaktionen nach oraler Verabreichung von Glycerintrinitrat-Tropfen oder -Tabletten beschrieben (Höfer und Hums 1968; Ryan 1972) und in einem Fall eine anaphylaktoide Reaktion nach perianaler Anwendung einer Glycerintrinitrat-haltigen Creme (Pietroletti et al. 1999). Die Genese dieser Reaktionen ist jedoch nicht ausreichend belegt. Zur atemwegssensibilisierenden Wirkung liegen keine Angaben vor. 4.5 Reproduktionstoxizität Es liegen keine Angaben vor. 4.6 Genotoxizität Es liegen keine Angaben vor. 4.7 Kanzerogenität Es liegen keine Angaben vor. 5 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen 5.1 Akute Toxizität 5.1.1 Inhalative Aufnahme Es liegen keine Angaben vor. 5.1.2 Orale Aufnahme Die orale LD50 für die Ratte wird mit 105 mg/kg KG und für die Maus mit 115 mg/kg KG angegeben (ECB 2000). 5.1.3 Dermale Aufnahme Die dermale LD50 beträgt für die Ratte 29,2 mg/kg KG und für das Kaninchen > 280 mg/kg KG (ECB 2000). 5.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizität 5.2.1 Inhalative Aufnahme Es liegen keine Angaben vor. 5.2.2 Orale Aufnahme Jeweils 2 männliche und weibliche Beagle-Hunde erhielten 25, 50, 100 oder 200 mg/kg KG mit dem Futter über insgesamt 5 Tage verabreicht (keine Kontrollgruppe). In den unteren beiden Dosisgruppen traten bei den Tieren keinerlei klinische Effekte auf. Ab 100 mg/kg KG trat Cyanose und Methämoglobinämie auf, die 24 Stunden nach Gabe von 100 mg/kg KG reversibel war. Die Aktivität der Tiere in der höchsten Dosisgruppe war reduziert. Die Methämoglobinämie wurde mit i.v. Gabe von 3 mg Methylenblau /kg KG bei den Tieren in der höchsten Dosisgruppe am dritten Tag behandelt und die Gabe von Glycerintrinitrat wurde für einen Tag unterbrochen. Aus dieser Studie kann ein NOAEL von 50 mg/kg KG abgeleitet werden (Ellis et al. 1984). Jeweils 4 männliche und weibliche Beagle-Hunde erhielten Kapseln mit dem Futter mit 0,01; 0,1 oder 1 mg Glycerintrinitrat/kg KG und Tag und jeweils 6 männliche und weibliche Ratten und Mäuse im Futter 0,001; 0,01 oder 0,1% Glycerintrinitrat. In den ersten drei Wochen wurden keine adversen Effekte beobachtet. Deshalb wurde für die Hunde in der vierten, für die Ratten in der fünften und für die Mäuse in der dritten Woche die Dosis auf das Fünffache erhöht (siehe Angaben in Tabelle 2). Die Tiere wurden insgesamt 13 Wochen exponiert. Table 2. Glycerintrinitrataufnahme [mg/kg KG] mit dem Futter bei Ratten und Mäusen nach 13-wöchiger und zweijähriger Exposition Dosis Ratte Ratte Maus Maus [% im Futter] 13 Wochen 2 Jahre 13 Wochen 2 Jahre 0,001/0,005 0,8/2,6 -1 1,3/6,4 - ♀ 0,9/3,1 - 1,3/6,9 - 0,01/0,05 ♂ 6,0/24,5 3,04/- 11,5/60,2 11,1/- ♀ 6,4/26,5 3,99/- 10,9/58,7 9,72/- 0,1/0,5 ♂ 59/230 31,5/- 107/608 114,6/- ♀ 59/234 38,1/- 95/561 96,4/- 1 ♂ - 363 - 1022 ♀ - 434 - 1058 1 nicht getestet Hund: Die Hunde zeigten keine adversen Effekte, so dass sich aus dieser Studie ein NOEL von 5 mg/kg KG ableiten lässt. Ratte: Bei den Ratten traten in der höchsten Dosisgruppe reduzierter Futterverbrauch und nach der Erhöhung der Dosis eine verminderte Körpergewichtsentwicklung auf. Es wurden keine weiteren klinischen oder histopathologischen Effekte beobachtet. Für die Ratte kann damit ein NOAEL von 24,5 mg/kg KG abgeleitet werden. Maus: Bei einigen Mäusen trat in der höchsten Dosisgruppe eine leichte bis mäßige extramedulläre Hämatopoese in der Milz und in der Leber auf. Der NOAEL beträgt damit 58,7 mg/kg KG (Ellis et al. 1984). Jeweils 3 männliche und weibliche Ratten erhielten über 13 Wochen 2,5% Glycerintrinitrat mit dem Futter (♂ 1406 mg/kg KG, ♀ 1416 mg/kg KG) verabreicht. Die Körpergewichtsentwicklung und der Futterverbrauch waren reduziert. Die Zahl der Erythrozyten, Retikulozyten, der Hämatokritwert, die Hämoglobinkonzentration und die Aktivität der alkalischen Phosphatase waren erhöht. Methämoglobinämie trat nicht auf. Es wurden Ablagerungen in der Leber und in der Milz, testikuläre Degeneration und Atrophie bis zur Aspermatogenese beobachtet (Ellis et al. 1984). Bei jeweils 6 Beagle-Hunden pro Dosisgruppe (0, 1, 5, 25 mg/kg KG und Tag, in Kapseln mit dem Futter) wurden nach 12-monatiger Exposition nur gelegentlich kaum messbare Methämoglobinämie (3%) festgestellt. Es traten keine weiteren klinischen oder histopathologischen Effekte auf (Ellis et al. 1984). In einer 2-Jahre-Studie erhielten jeweils 38 männliche und weibliche CD-Ratten und jeweils 58 männliche und weibliche CD-1-Mäuse Futter mit einem Gehalt von 0,01%; 0,1% oder 1% Glycerintrinitrat (siehe Tabelle 2). Das Körpergewicht war in der höchsten Dosisgruppe entsprechend der reduzierten Futteraufnahme sowohl bei den Ratten als auch bei den Mäusen verringert. Der Allgemeinzustand der Ratten und Mäuse verschlechterte sich ab dem dritten Monat. Ratte: Die Überlebensrate war aufgrund der hohen Spontaninzidenz an Hypophysenund subkutanen Tumoren verringert. Nach drei Monaten wurde in der höchsten Dosisgruppe Methämoglobinämie (10 − 30%) und Retikulozytose beobachtet, die nach 24 Monaten reversibel waren. Die Zahl der Erythrozyten, der Hämatokritwert und die Hämoglobinkonzentration waren erhöht. Es wurden keine Heinz-Körperchen gefunden. Nach 12 Monaten entsprach die Zahl der Erythrozyten wieder dem Normalwert und nach 24 Monaten trat keine Methämoglobinämie mehr auf. Bei den männlichen Tieren waren die Aspartataminotransferase-, Alaninaminotransferase- und Alkalische-Phosphatase-Aktivität erhöht. Es traten keine Effekte bei den Tieren der mittleren und niedrigen Dosisgruppe auf. Pigmentierungen, ähnlich dem Hämosiderin, traten in der Milz und im Nierenepithel auf. Maus: Bei den männlichen Tieren traten in der höchsten Dosisgruppe Methämoglobinämie und Heinz-Körperchen auf. Intrazelluläre Einschlüsse wurden in der Leber, der Milz und der Niere gefunden. Hinweise auf die Entstehung von Tumoren in Leber oder Testes liegen nicht vor. Für die Maus lässt sich aus dieser Studie ein oraler NOEL von 0,1% im Futter (96 mg/kg KG) ableiten. Ein NOEL für die Ratte lässt sich nicht ableiten, da auch bei der niedrigsten Dosis hepatozelluläre Veränderungen auftraten (Ellis et al. 1984) (siehe auch Abschnitt 6.7). 5.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute In einem Draize-Test wurde 6 weiblichen New-Zealand-Kaninchen 0,5 ml unverdünntes Glycerintrinitrat auf die jeweils eine rasierte und eine abradierte Flanke für 24 Stunden okklusiv aufgetragen. Eine Bewertung erfolgte nach 24 Stunden, nach 3 und nach 7 Tagen. Der Irritations-Index wird mit 0,9 angegeben. Es traten leichte Erytheme, Schorfbildung und Ödeme nach 24 Stunden auf, die nach 7 Tagen vollständig verheilt waren. Glycerintrinitrat wirkt damit leicht irritativ an der Haut. Bei einem Tier wurde nach 24 Stunden Diarrhoe beobachtet (EPA 2004). In einem Draize-Test am Auge wurden 6 männlichen New-Zealand-Kaninchen 0,1 ml unverdünntes Glycerintrinitrat in den Konjunktivalsack geträufelt. Bei drei Tieren wurde nach einer Minute das Auge mit Wasser für drei Minuten gespült. Die Augen wurden nach einer Stunde, 24, 48 und 72 Stunden und 7 Tagen untersucht. Nach einer Stunde traten bei 2/3 Tieren (Auge nicht gespült) und bei 3/3 (Auge gespült) Ausfluss an den Konjunktiven auf. Bei jeweils einem von 3 Tieren (Auge gespült) wurde Chemosis und eine Rötung der Konjunktiven beobachtet. Zu allen anderen Untersuchungszeitpunkten waren die Augen ohne Effekte (EPA 2004). 5.4 Allergene Wirkung In einem modifizierten Bühler-Test konnte für ein transdermales Glycerintrinitrat-System (2,46 mg Glycerintrinitrat/cm2) keine sensibilisierende Wirkung nachgewiesen werden. Die Induktionsbehandlung erfolgte durch dreimalige, einmal wöchentlich durchgeführte 24-stündige Applikation des Pflasters an 20 männliche Dunkin-Hartley-Meerschweinchen. Nach einer 14-tägigen Pause erfolgte die Auslösebehandlung durch erneute 24-stündige Applikation des Glycerintrinitrat-Systems. Ablesungen der Hautreaktionen wurden direkt nach Abnahme der Pflaster sowie 24 und 48 Stunden danach vorgenommen, wobei bei keinem der 18 untersuchten Tiere eine Reaktion auftrat. Als Positivkontrolle diente eine Behandlung von 20 Tieren mit 2% p-Phenylendiamindihydrochlorid, auf das alle 20 Tiere eine positive Reaktion zeigten (Santoro et al. 2001). Da die für die Induktionsbehandlung im Bühler-Test geforderte minimal irritative Konzentration in diesem Versuch offenbar unterschritten wurde, ist das Ergebnis nicht bewertbar. Nicht für die Bewertung verwendbar sind auch die positiven Befunde in einem Maximierungstest bei vier von 10 Tie" @default.
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