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• W4247491421 abstract "Free Access Chloroform [MAK Value Documentation in German language, 1977] 1977. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb6766d0005 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 5. Lieferung, Ausgabe 1977 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter Erfahrungen beim Menschen Tierexperimentelle Befunde Begründung des MAK-Wertes MAK 10 ppm 50 mg/m3 s. Abschnitt III B; MAK-Werte-Liste 1976 Datum der letzten Festsetzung: 1976 Synonyma: Trichlormethan Chemische Bezeichnung: Chloroform Formel: CHCl3 Molekulargewicht: 119,38 Schmelzpunkt: −63,5 °C Siedepunkt: 61,7 °C Dampfdruck bei 20 °C: 158 Torr 1 ppm = 4,962 mg/m3 1 mg/m3 = 0,202 ppm 1 Allgemeiner Wirkungscharakter Chloroform (C.) ist das klassische Narkotikum mit einem charakteristischen Geruch. Es wurde 1847 zur Analgesie in die ärztliche Praxis eingeführt. Im Zuge der Entwicklung neuerer Methoden wurde es jedoch wegen seiner nur geringen therapeutischen Breite und starken atemdepressorischen, negativ-inotropen und lebertoxischen Wirkung zugunsten anderer Anästhetika verdrängt. Chloroform hat sich im Tierversuch als carcinogen für Ratten und Mäuse erwiesen. Die Aufnahme erfolgt durch Inhalation seiner Dämpfe, selten durch Ingestion. In Abhängigkeit von Konzentration und Zeit werden zu Beginn lokale Reizerscheinungen beobachtet, gefolgt von zentral bedingter Erregung (Exzitationsoder Rauschstadium), dann Relaxation und Lähmung (Toleranzstadium, Narkose). Bei akuter Überdosierung erfolgt der Tod durch Herzstillstand bei typischen Schädigungen der parenchymatösen Organe. Zur Erreichung des Rauschstadiums werden Konzentrationen von 0,5–0,7 Vol% (= 5000–7000 ppm) in der Inspirationsluft benötigt, für das Toleranzstadium ca. 1,0 Vol% (10000 ppm), für eine tiefe Vollnarkose ca. 1,4 Vol% (14000 ppm).Bei > 1,6 Vol% (= 16000 ppm) wird das asphyktische Stadium erreicht [1, 2]. Chronische Vergiftungen sind selten, ebenso der Chloroformismus, ein gewohnheitsmäßiger Mißbrauch zu Berauschungszwecken. Beide ähneln in ihren Symptomen und klinischen Befunden dem chronischen Alkoholismus. Chloroform wird rasch aufgenommen und im Organismus entsprechend seiner hohen Lipidlöslichkeit verteilt [3]. Die Eliminierung erfolgt überwiegend auf physikalischem Wege durch Abatmung über die Lungen. 18 Stunden nach intraduodenaler Zufuhr von radioaktiv markiertem C. werden von der Ratte 70% unverändert exhaliert, 4% als 14CO2 abgeschieden. Im Vergleich zu CCl4 erfolgt die CO2-Bildung 4mal rascher [4]. Es bestehen deutlich speziesabhängige Unterschiede: nach oraler Gabe von markiertem C. scheiden Mäuse innerhalb von 48 Std 80% als CO2 aus, Ratten dagegen 66% und Affen 18% [5]. Beim Menschen werden nach oraler Zufuhr bis zu 50% exhaliert [6]. Chloroform wird jedoch auch in vivo und in vitro metabolisiert [7, 4, 8]. Das setzt voraus, daß vor einer Ausscheidung durch die Nieren diese hochlipoidlösliche Substanz in der Leber biotransformiert wird, wahrscheinlich mit Hilfe mischfunktioneller Oxygenasen. Es konnte nachgewiesen werden, daß nach intraperitonealer Injektion von markiertem C. an Mäuse 14C bevorzugt an Proteine und Lipide des endoplasmatischen Reticulums gebunden wird. Die irreversible Bindung ist O2-abhängig, die Geschwindigkeit bei Ratten, Mäusen und Kaninchen unterschiedlich [9]. In Versuchen mit Rattenleberhomogenaten oder mit isolierten Lebermikrosomen wird C. drei- bis fünfmal schneller als CCl4 metabolisiert [10]. Die Metabolisierung wird einmal von der Konzentration und der Einwirkungsdauer beeinflußt, zum anderen durch Tierart [11-14], Geschlecht [15], Alter der Tiere [16] und der Gegenwart von anderen Fremdstoffen wie Pharmaka oder Alkohol [17-20]. Nach intraperitonealer Injektion eines am Chlor markierten Chloroforms an Ratten wird neben einem CO2-Gehalt von 4–5% in der Exspirationsluft anorganisches 36Cl zu 37% mit dem Urin ausgeschieden, während 23% nicht zu identifizieren waren [21]. Eine nicht enzymatische Dehalogenierung, insbesondere in Anwesenheit von SH-Gruppen, wurde ebenfalls diskutiert [22, 7, 23]. In in vitro-Versuchen wurde bei Mäusen die Bildung von Dichlormethan nachgewiesen [7], nicht jedoch bei Ratten [4]. Chloroform schädigt wie andere aliphatische Chlorkohlenwasserstoffe ( z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Trichloräthylen usw.) resorptiv parenchymatöse Organe, besonders Leber, Herz und Nieren. An der Leber bewirkt C. eine streng zentrolobuläre Schädigung mit Nekrosen und fettiger Degeneration (Erstbeschreibung durch [24]). Erste Veränderungen zeigen sich elektronenmikroskopisch am granulären endoplasmatischen Reticulum, sie greifen deutlich später auf die Mitochondrien über [25]. Die typische Leberschädigung war auch an der isolierten perfundierten Rattenleber nachweisbar [26]. Klinisch ist die chloroformbedingte Leberschädigung durch den Aktivitätsanstieg der Transaminasen und anderer Leberfermente mit einem Maximum nach dem 3. oder 4. Tag nach einer Chloroformnarkose nachweisbar [27-29]. Diese Störungen der Leberfunktion sind meist vollständig reversibel, während eine schwere, irreversible Leberschädigung mit Ikterus und ggf. akuter gelber Leberdystrophie meist nur bei schon vorher stark reduzierten Kranken vorkommt [28]. Es wurde postuliert, daß die chloroformbedingte Schädigung der Leberzellen durch Metabolite erfolgt, die durch mikrosomale arzneimittelabbauende Enzyme gebildet werden, wenn diese Metabolite auch bisher noch nicht direkt nachgewiesen werden konnten [18]. Bei Umkehr des Blutstromes in der Leber bleibt die perizentrale Schädigung durch C. bestehen, ist also unabhängig vom Sauerstoffangebot [26]. Eine vorausgegangene Induktion mikrosomaler arzneimittelabbauender Enzyme führt zu einer hochsignifikanten Steigerung der Hepatotoxizität von Chloroform [19]. Chloroform bewirkt am Herzen einmal durch Vaguserregung eine Bradycardie, zum anderen schädigt es das Reizbildungs- und Reizleitungssystem, mündend in verschiedene Rhythmusstörungen. Zahlreiche Einzelmitteilungen beschreiben cardiale Arrhythmien wie paroxysmale Tachycardien, ventriculäre Extrasystolen, Vorhofflimmern, Kammerflimmern und Herzstillstand. An der Niere werden Funktionsstörungen und Parenchymschäden beobachtet. Im Tierversuch lassen sich speziesbedingte Unterschiede deutlich nachweisen. Eine nephrotoxische Wirkung des Chloroforms steht bei Mäusen z. B. im Vordergrund [30, 12]. Flüssiges Chloroform wirkt an der äußeren Haut entfettend. Die Reizwirkung ist besonders ausgeprägt, wenn die Verdunstung verhindert wird. Anfangs bestehen Brennen, Erythem mit Hyperämie, schließlich Blasenbildung [31]. Chloroform wird diaplazentar übertragen und erwies sich im Tierversuch als hoch embryo-und fetotoxisch [32-34]. Die antiseptische Wirkung [35, 36] wird seit langem genutzt. 2 Erfahrungen beim Menschen Es wurde bis heute nur vereinzelt über berufliche Chloroformintoxikationen berichtet [37-41], obwohl C. seit langem und vielseitig in der Medizin und weltweit in Industrie und Laboratorien verwendet wird. Bislang fehlen jedoch quantitative Studien zur chronischen Wirkung. In einer Felduntersuchung an 22 von 1500 Beschäftigten wurde nachgewiesen, daß bei Arbeitsplatzkonzentrationen von 77 bis 237 ppm mit Spitzenkonzentrationen bis zu 1163 ppm 9 von 10 Untersuditen subjektiv starke gastrointestinale und subnarkotische Beschwerden angaben, während klinisch-chemisch die Leberfunktion nicht beeinträchtigt war. Bei 8 von 10 Beschäftigten wurden bei Konzentrationen von 22–71 ppm ähnliche, nur weniger ausgeprägte Symptome beobachtet [42]. In einer arbeitsmedizinischen Studie an 68 Beschäftigten eines pharmazeutischen Betriebes, die 1–4 Jahre lang Umgang mit Chloroform hatten, wurde bei 25% eine Lebervergrößerung, bei 5,9% eine toxische Hepatitis mit Hepatosplenomegalie und pathologischen Veränderungen der Leberfermente festgestellt. Bei 20,6% wurde bei negativem Ausfall der Leberfunktionsprüfungen eine Fettleber angenommen. Die einmalige Kontrolle der Raumluft wies 0,01–1,0 mg/l (= 2–202 ppm) Chloroform nach. Anamnestisch wurde gehäuft Gelbsucht angegeben. Es wurde vermutet, daß toxische Leberschädigungen die Virusinfektion begünstigten. Nach 6–12 Monaten war nach Verbesserung der arbeitshygienischen Verhältnisse bei 79% der Nachuntersuchten die Lebervergrößerung gemindert bzw. zurückgegangen [43]. In einer anderen epidemiologischen Studie wurde bei 64 Arbeitern einer chemischpharmazeutischen Fabrik, die 12–37 Monate Chloroform ausgesetzt waren, in 29% der Fälle eine Hepatosplenomegalie bei sonst normaler Leberfunktion beobachtet. Die mittlere Raumluftkonzentration betrug 85–140 mg/m3 (= 17–28 ppm) mit kurzfristigen Spitzenkonzentrationen bis 1800 mg/m3 (= 360 ppm) [44]. Vereinzelt wurde auch über akzidentelle oder suizidale Vergiftungen nach Ingestion berichtet. Die letale Dosis für den Erwachsenen wurde mit 1/2–1 oz. (= 15–30 ml) angegeben. Gastrointestinale Reizwirkungen mit Diarrhoe und Erbrechen, schnellem Bewußtseinsverlust und Tod durch Atemversagen kennzeichneten das klinische Bild [45]. Die höchst zulässige therapeutische Dosis bei einmaliger oraler Gab wurde mit 0,01 ml/60 kg aus Tierversuchen abgeleitet [16]. Zahlreiche Einzelmitteilungen in der Literatur befassen sich mit der Leberschädigung z. T. mit tödlichem Ausgang nach Chloroformnarkosen, die mit einer Latenz von durchschnittlich 3–5 Tagen nach Operation aufgetreten sind. Auf diese Befunde soll nicht näher eingegangen werden, da sie hinsichtlich der Risikobeurteilung der Konzentration am Arbeitsplatz keine verwertbaren Aussagen vermitteln. Bei experimenteller Kurzzeit-Exposition gesunder Probanden werden folgende Symptome beobachtet: mg/l Konz. in ppm Symptome Lit. 1–1,5 202–303 Geruch eben wahrgenommen [46] 1,9 384 30 min ohne Belästigung ertragen [46] 5 1010 nach 7 min Schwindel, Kopfdruck, Übelkeit Nachwirkungen wie Kopfschmerzen und Müdigkeit noch Std nach Exposition [46] 7,2 1454 nach wenigen min Schwindel, Speichelfluß [46] 20 4040 Schwindel, Ohnmachtsgefühl [46] 3 Tierexperimentelle Befunde Die Ergebnisse von tierexperimentellen Studien mit Chloroform weisen deutlich geschlechts- und speziesbedingte Unterschiede auf. Die akute Wirkung nach parenteraler oder oraler Zufuhr wurde häufig untersucht. Die Ergebnisse differieren in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht und Tierstamm. Eine Auswahl ist in folgender Tabelle zusammengestellt: Tierart Geschlecht Appl.art Konz. Befund Lit. Mäuse ♀ ♀ i.p. 0,59 ml/kg LD50/14 Tg [47] Mäuse ♂ i.p. 0,78 ml/kg ED50/24 Std [48] Hunde ♀ und ♂ i.p. 1,0 ml/kg LD50/24 Std [49] Mäuse ohne nähere Angaben i.p. 1,2 ml/kg LD50/24 Std [49] Mäuse ♂ i.p. 1,2 ml/kg LD50/24 Std [48] Ratten ♂ i.p. 1,3 ml/kg LD50/24 Std [50] Mäuse ♂ oral 0,08 ml/kg LD50/10 Tg [51] Mäuse ♂ oral >0,17 ml/kg tubuläre Nierenschädigung und Lebernekrosen [51] Mäuse ♂ oral <0,17 ml/kg Nekrose d. prox. Nierentubuli [51] junge Ratten ♂ und ♀ oral 0,3 ml/kg LD50 [16] Mäuse ♂ oral 0,33 ml/kg LD50/10 Tg [51] alte erwachs. Ratten ♂ oral 0,8 ml/kg akute LD50 [16] junge erwachs. Ratten ♂ oral 0,9 ml/kg akute LD50 [16] In älteren Studien wurden zur Prüfung der akuten Inhalationstoxizität meist sehr hohe Konzentrationen >5000 ppm verwendet, wobei regelmäßig Narkose eintrat [52-55]. Die LC50 wird nach 7stündiger Inhalation mit 5700 ppm für Mäuse angegeben [56]. Inhalierten Ratten 1 Vol% C. in O2 (= 10000 ppm) 5 Stunden lang, war bereits nach 60 Minuten autoradiographisch eine zentroazinäre Leberschädigung nachweisbar [57]. Die wiederholte Inhalation, 7 Stunden/Tag über 130 Tage im Tierversuch geprüft, führte bei 25 ppm zu geringen, reversiblen Nieren- und Leberschädigungen, bei 50–85 ppm waren – trotz klinisch-chemischer Normalbefunde — die Störungen ausgeprägter. Erst die wiederholte Inhalation von 4 Stunden/Tag führte zu keinen Veränderungen [58]. Die carcinogene Wirkung von Chloroform ist im Tierversuch erstmals 1945 aufgezeigt worden. Danach rief C., langfristig oral zugeführt, bei weiblichen Mäusen 5 verschiedener Stämme nichtmetastasierende Hepatome hervor. Die hohe Mortalität beschränkt die Aussage dieser Studie. Bei 1,6 ml/kg KG überlebte kein Tier den Versuch (30 Gaben im Abstand von 4 Tagen). Bei allen Tieren wurden Lebernekrosen, bei männlichen Mäusen auch Nierennekrosen beobachtet. Nach langfristiger Gabe von 0,8 ml/kg KG starben 1/5 weiblichen und 5/5 männlichen Tieren mit Lebernekrosen (d und 9) und Nierennekrosen (nur ♂). Unter den gleichen Versuchsbedingungen starben nach Gabe von 0,4 ml/kg KG 2/5 weiblichen und 5/5 männlichen Mäusen (Lebernekrosen ♂ und 9, Nierennekrosen nur ♂). Nach Gabe von 0,2 ml/kg KG starben 0/5 weiblichen und 2/5 männlichen Tieren. Nierennekrosen wurden nur bei männlichen Mäusen nach Gabe von 0,2 bzw. 0,1 ml/kg KG beobachtet. Die Mortalität betrug 0/5 ♀und 2/5 ♂ bzw. es überlebten alle weiblichen Tiere [30]. In neueren Untersuchungen wurde nach langfristiger oraler Verabfolgung (1mal täglich in den Magen) eine hohe Inzidenz von hepatozellulären Carcinomen bei Mäusen und eine signifikante Zunahme von malignen epithelialen Nierentumoren bei Ratten unter Bevorzugung des männlichen Geschlechts nachgewiesen. Alle Tiere wiesen gleichzeitig ausgeprägte Lungen-, Blasen- und Leberschädigungen auf [59]. Die folgende Tabelle bringt eine Übersicht der durchgeführten Versuche mit intragastraler Verabfolgung mit Aufschlüsselung der Tumorarten und -zahlen: Tierart Tierstamm ♂ ♀ Dosis Zeit Tumoren Lit. Mäuse 5 versch. ♂ ♀ 0,8 ml/kg KG 30mal im Abstand von 4 Tg bei 4/4 der Überlebenden ♀: Hepatome [30] Mäuse 5 versch. ♂ ♀ 0,4 ml/kg KG 30mal im Abstand von 4 Tg bei 3/3 der Überlebenden ♀: Hepatome [30] Mäuse 5 versch. 0,1 ml 40% Lösung C. 2x/Wo- 6 Mo 3/5 der Überlebenden Hepatome [60] Ratten Osborne- Mendel ♂ 90 mg/kg 5x/Wo- 78 Wo 4/50 (= 8%) Nierentumoren (2 Carcinome, 2 Adenome) [59] Ratten Osborne- Mendel ♂ 100 mg/kg 5x/Wo- 78 Wo Zunahme d. Schilddrüsen- tumoren, statistisch aber nicht signifikant [59] Mäuse B6C3F1 ♂ 138 mg/kg 5x/Wo- 78 Wo 18/50 (= 36%) hepatozelluläre Carcinome [59] Ratten Osborne- Mendel ♂ 180 mg/kg 5x/Wo- 78 Wo 12/50 (= 24%) Nierentumoren [59] (10 Carcinome, 2 davon metastasierend; 3 Adenome) Ratten Osborne- Mendel ♀ 200 mg/kg 5x/Wo- 78 Wo Zunahme d. Schilddrüsen tumoren, 4% Nierentumoren [59] Mäuse B6C3F1 ♀ 238 mg/kg 5x/Wo- 78 Wo 36/45 (= 80%) hepatozelluläre Carcinome [59] Mäuse B6C3F1 ♂ 277 mg/kg 5x/Wo- 78 Wo 44/45 (= 98%) hepatozelluläre Carcinome [59] Mäuse B6C3F1 ♀ 477mg/kg 5x/Wo- 78 Wo 39/41 (= 95%) hepatozelluläre Carcinome [59] In einem weiteren Langzeitversuch, in dem chloroformhaltige Zahnpasta 6 Tage lang/Woche über 96 Wochen verfüttert wurde, erwiesen sich Konzentrationen von 60 mg/kg KG für Ratten und 15 bzw. 30 mg/kg KG für Beagle-Hunde als nicht carcinogen, während nach 80 Wochen Versuchsdauer bei einem von 4 Mäusestämmen Nierentumoren beobachtet wurden [61]. Tierexperimentelle Studien zur Frage einer möglichen carcinogenen Wirkung von Chloroform nach Inhalation sind bislang in der Literatur noch nicht mitgeteilt. Chloroform erwies sich nach Inhalation für Ratten und Mäuse als teratogen. Bei 30 ppm, 7 Stunden/Tag vom 6. bis 15. Tag der Schwangerschaft inhaliert, war die embryonale und fetale Toxizität gering. Unter den gleichen Versuchsbedingungen war die fetale Entwicklung bei 100 ppm verzögert, die Zahl der Anomalien signifikant erhöht. 300 ppm erwiesen sich als embryoletal und hoch embryo- und fetotoxisch. Bei den mütterlichen Tieren wurden Anorexie und verzögerte Körpergewichtsentwicklung bei relativer Zunahme der Lebergewichte beobachtet [32]. Ebenso erwiesen sich narkotische Konzentrationen von 25000–37000 ppm bis zu einer Stunde an einem der 3 der Gestation folgenden Tage einwirkend, als hoch embryotoxisch [33]. In Fütterungsversuchen an Ratten und Kaninchen bewirkten orale Dosen von > 126 mg/kg/Tag – vom 6.-15. bzw. 18. Tag der Schwangerschaft zugeführt – dosisabhängige toxische Wirkungen bei den Muttertieren. >316 mg/kg/Tag führten zu toxischer Nephritis und Hepatitis. Die Geburtsgewichte waren deutlich erniedrigt. Dosen von 126 mg/kg/Tag für die Ratte und 50 mg/kg/Tag für Kaninchen wurden als weder embryozidal noch teratogen angesehen [34]. 4 Begründung des MAK-Wertes Der bisher gültige MAK-Wert von 50 ppm kann weder aus Felderfahrungen beim Menschen noch aus tierexperimentellen Befunden begründet werden. Die einzige, derzeit zugängliche langfristige Inhalationsstudie an Versuchstieren weist Organschädigungen bereits bei 25 ppm aus. Der neue, auf 10 ppm angesetzte MAK-Wert bezieht sich nur auf mögliche Leber- und Nierenschädigungen, er kann nur als vorläufiger Richtwert bezeichnet werden. Auf Grund neuerer Berichte über im Tierexperiment erzeugte maligne Tumoren nach langfristiger Zufuhr sehr hoher Chloroformdosen in den Magen muß ein carcinogenes Risiko dieses chlorierten Kohlenwasserstoffes diskutiert werden. Da die Versuche mit unrealistisch hohen Dosen bei unzweckmäßiger Verabfolgungsweise durchgeführt worden sind, kann über die Größe des Risikos für den Menschen bei beruflicher Exposition keine Aussage abgeleitet werden. Die Versuche bedürfen dringlich einer Erweiterung in geringere Dosierungsbereiche hinein sowie eine Ergänzung durch geeignete langfristige inhalatorische Exposition. Im Hinblick auf diesen unsicheren Erkenntnisstand wird Chloroform in die Klasse III B carcinogener Stoffe der MAK-Werte-Liste eingereiht. Zur weiteren Klärung sind neben geeigneten Tierversuchen auch epidemiologische Studien an langfristig chloroformexponierten Personen dringend erforderlich. Literatur 1Rosenfeld, M.: Arch. exp. Pathol. Pharmakol. 37, 52 (1896) 2 Spenzer: in H. 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