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• W4247845083 abstract "Free Access N-Phenyl-2-naphthylamin [MAK Value Documentation in German language, 2011] 2011. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb13588d0050 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 50. Lieferung, Ausgabe 2011 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter Wirkungsmechanismus Toxikokinetik und Metabolismus Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung Metabolismus Erfahrungen beim Menschen Einmalige Exposition Wiederholte Exposition Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Genotoxizität Kanzerogenität Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen Akute Toxizität Inhalative Aufnahme Orale Aufnahme Dermale Aufnahme Intraperitoneale Aufnahme Subakute, subchronische und chronische Toxizität Inhalative Aufnahme Orale Aufnahme Dermale Aufnahme Intraperitoneale Aufnahme Wirkung auf Haut und Schleimhäute Haut Auge Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Fertilität Entwicklungstoxizität Genotoxizität In vitro In vivo Kanzerogenität Kurzzeitstudien Langzeitstudien Bewertung Nachtrag 2011 MAK-Wert - Spitzenbegrenzung - Hautresorption - Sensibilisierende Wirkung (2010) Sh Krebserzeugende Wirkung (1977) Kategorie 3 B Fruchtschädigende Wirkung - Keimzellmutagene Wirkung - BAT-Wert - Synonyma 2-Anilinonaphthalin N-(2-Naphthyl)anilin 2-Naphthyl(phenyl)amin 2-(Phenylamino)naphthalin N-Phenyl-beta-naphthylamin Chemische Bezeichnung N-Phenyl-2-naphthylamin CAS-Nr. 135-88-6 Formel Molmasse 219,29 g/mol Schmelzpunkt 108°C (SRC 2009) Siedepunkt bei 1013 hPa 395,5°C (NLM 2009) Wasserlöslichkeit 6,31 mg/l (ber.; SRC 2009) log KOW 4,38 (SRC 2009) 1 ml/m3 (ppm) ≙ 9,114 mg/m3 1 mg/m3 ≙ 0,110 ml/m3 (ppm) Seit der Einstufung von N-Phenyl-2-naphthylamin in die Kanzerogenitäts-Kategorie 3 B im Jahr 1977 (Begründung 1977) sind zahlreiche Studien zu Kinetik, Metabolismus, Genotoxizität, Kanzerogenität, Sensibilisierung beim Menschen und im Tierversuch veröffentlicht worden, die eine Ergänzung der MAK-Begründung bzw. eine Neubewertung erfordern. Der vorliegende Nachtrag basiert im Wesentlichen auf bereits veröffentlichten Zusammenstellungen toxikologischer Daten (NTP 1988; Weiss et al. 2007) und bewertungsrelevanter Primärliteratur. N-Phenyl-2-naphthylamin wurde als Alterungsschutzmittel für Kautschuk und synthetische Elastomere, Schmiermittel, Asphalt und als Zwischenprodukt für Farbstoffe eingesetzt (Falbe und Regitz 1991). 1 Allgemeiner Wirkungscharakter Zielorgan von N-Phenyl-2-naphthylamin nach wiederholter oraler Gabe ist die Niere. Bei weiblichen Mäusen sind nach oraler Aufnahme in der Niere sehr selten auftretende Tubuluszelladenome und Tubuluszelladenokarzinome beobachtet worden. Bei männlichen Mäusen und Ratten ist N-Phenyl-2-naphthylamin nicht kanzerogen. Ebenfalls nicht kanzerogen ist N-Phenyl-2-naphthylamin an der Harnblase von Hunden, dem Zielorgan aromatischer Amine beim Menschen, wobei die Validität des Ergebnisses wegen der möglicherweise zu kurzen Versuchsdauer fraglich ist. Nach Aufnahme von N-Phenyl-2-naphthylamin wird beim Menschen und auch bei verschiedenen Tierspezies als Metabolit das Humankanzerogen 2-Naphthylamin mit dem Urin ausgeschieden. Die In-vitro-Studien zur Genotoxizität weisen auf ein schwaches klastogenes Potenzial hin. Zur Genotoxizität in vivo liegen keine Daten vor. N-Phenyl-2-naphthylamin ist bei Kaninchen nicht reizend an der Haut und leicht reizend am Auge. Daten beim Menschen weisen auf ein hautsensibilisierendes Potenzial von N-Phenyl-2-naphthylamin hin. Zur atemwegssensibilisierenden Wirkung und Entwicklungstoxizität liegen keine Daten vor. 2 Wirkungsmechanismus Hierzu liegen keine Angaben vor. 3 Toxikokinetik und Metabolismus 3.1 Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung Mensch In einer Diffusionszellstudie mit exzidierter Humanhaut trat innerhalb von 24 Stunden keine Penetration von in wässrigen Ethanol- bzw. Aceton-Vehikeln gelöstem N-Phenyl-2-naphthylamin (bis zu 0,5 g/l) auf (Wellner et al. 2008). Ein Nachweis des Stoffes in der Haut wurde nicht durchgeführt. In Kenntnis der physikalisch-chemischen Daten des Stoffes, besonders aber wegen des hohen log KOW-Wertes von 4,38, kann nicht ausgeschlossen werden, dass eine relevante Menge des Stoffes in der Haut verblieben ist. Unter Anwendung mathematischer Modelle errechnet sich bei einstündiger Exposition von 2000 cm2 Hautoberfläche gegen eine gesättigte wässrige Lösung eine Aufnahme von 0,49 mg (Wilschut et al. 1995), 1,36 mg (Guy und Potts 1993) und 92,4 mg (Fiserova-Bergerova et al. 1990). Nach der einmaligen oralen Einnahme von 10 mg technischem N-Phenyl-2-naphthylamin wurde von 19 Probanden der 24-Stunden-Urin gesammelt. Die Probe war mit 0,8 µg 2-Naphthylamin/g (8 ng pro Dosis) verunreinigt. Eine Versuchsperson wiederholte den Versuch mit 30 mg N-Phenyl-2-naphthylamin, wobei anschließend der Urin zwei 12-Stunden-Perioden lang gesammelt wurde. Ferner wurde der Urin von vier Arbeitern, die bei ihrer Arbeit regelmäßig gegen N-Phenyl-2-naphthylamin (ebenfalls mit 2-Naphthylamin verunreinigt) inhalativ exponiert wurden, gesammelt und untersucht. Gegen welche anderen Stoffe die Arbeiter exponiert waren, wurde nicht angegeben. Aufgrund von Messungen des Staubs in der Luft wurde berechnet, dass die Arbeiter zwischen 30 und 40 mg N-Phenyl-2-naphthylamin pro Tag einatmeten. Bei 12 der 19 Probanden lag die ausgeschiedene Menge an 2-Naphthylamin unterhalb der Nachweisgrenze (0,3 µg bei 750 ml Urin bzw. 0,5 µg bei 500 ml Urin). Diese Personen schieden innerhalb von 24 Stunden bis zu 43 µg unmetabolisiertes N-Phenyl-2-naphtylamin aus. Die Mengen an 2-Naphthylamin, die im Urin aller Versuchspersonen nachgewiesen wurden, lassen sich nicht alleine durch die Verunreinigung mit 2-Naphthylamin erklären, da die eliminierten Mengen 50- bis 400mal größer waren (Tabelle 1) als die in der verabreichten Dosis enthaltene Menge. Insgesamt wurden bis zu 0,03% der aufgenommenen N-Phenyl-2-naphthylamin-Dosis (oral oder inhalativ) im Urin als 2-Naphthylamin gefunden (Kummer und Tordoir 1975; Weiss et al. 2007). Diese Ergebnisse werden durch die Untersuchungen einer anderen Arbeitsgruppe bestätigt: Zwei Probanden nahmen einmalig oral 50 mg N-Phenyl-2-naphthylamin (0,7 µg 2-Naphthylamin pro 50-mg-Dosis) ein und schieden innerhalb von 24 Stunden zwischen 3 und 4 µg 2-Naphthylamin mit dem Urin aus. Bei Arbeitern, die inhalativ gegen 30 mg N-Phenyl-2-naphthylamin exponiert waren, wurden ca. 0,01 % der N-Phenyl-2-naphthylamin-Konzentration innerhalb von 24 Stunden im Urin wiedergefunden (Tabelle 2; Kummer und Tordoir 1975; Weiss et al. 2007). Table 1. Menge von N-Phenyl-2-naphthylamin und 2-Naphthylamin im Urin nach oraler und inhalativer Exposition gegen N-Phenyl-2-naphthylamin (Kummer und Tordoir 1975) Exposition (n Personen) N-Phenyl-2-naphthylamin Dosis [mg] 2-Naphthylamin (Verunreinigung, 0,8 µg/g) [µg] N-Phenyl-2-naphthylamin im Urin [µg] 2-Naphthylamin im Urin [µg] oral (19 Probanden) 10 0,008 0–163 0,4–3 oral (1 Proband) 30 0,024 290 (48 h) 10 inhalativ (4 Arbeiter) ± 40 0,032 22–213 3–8 Table 2. Ausscheidung von freiem 2-Naphthylamin mit dem Urin beim Menschen und verschiedenen Tierspezies nach oraler oder inhalativer Verabreichung von N-Phenyl-2-naphthylamin (nach Weiss et al. 2007) Spezies (Anzahl) Exposition N-Phenyl-2-naphthylamin-Dosis Anteil der verabreichten N-Phenyl-2-naphthylamin-Dosis als 2-Naphthylamin im Urin Probanden (n = 19) oral 10 mg 0,004–0,03% Arbeiter (n = 1) oral 30 mg 0,03% Arbeiter (n = 4) inhalativ 40 mg 0,01–0,02% Probanden (n = 2) oral 50 mg 0,006–0,008% Arbeiter (n.φa.) inhalativ 30 mg 0,01–0,013% Ratte, Sprague Dawley oral 50 mg 0,003% innerhalb von (n = 5) 96 Stunden Ratte, Sprague Dawley oral, viermalig tägliche Dosis: 100 mg 0,01% innerhalb von (n = 5) Gesamtdosis: 400 mg 96 Stunden Kaninchen, Weiße oral, viermalig tägliche Dosis: 0,14% innerhalb von Neuseeland (n = 5) 200 mg/kg KG Gesamtdosis: 800 mg/kg KG 96 Stunden Hund, Beagle (n = 18) oral 5 mg/kg KG 0,01–0,0001%; 0,02% innerhalb von 72 Stunden Ratte Fünf männliche Sprague-Dawley-Ratten erhielten eine einmalige orale Dosis von 50 mg N-Phenyl-2-naphthylamin pro Tier. Innerhalb der ersten 24 Stunden wurden durchschnittlich 15,96 µg, innerhalb der nächsten 24 Stunden 3,95 µg und danach nur noch Spuren von unverändertem N-Phenyl-2-naphthylamin mit dem Urin ausgeschieden. Innerhalb der Sammelintervalle 0–24, 24–48, 48–72 und 72–96 Stunden konnten 0,37; 0,4; 0,35 und 0,28 µg 2-Naphthylamin im Urin bestimmt werden. Insgesamt wurden innerhalb von 96 Stunden ca. 0,003% der applizierten N-Phenyl-2-naphthylamin-Dosis als 2-Naphthylamin im Urin gefunden. Auch in den Faeces (k. w. A.) konnte 2-Naphthylamin nachgewiesen werden (Weiss et al. 2007). Bei fünf männlichen Sprague-Dawley-Ratten, die vier Tage hintereinander tägliche orale Dosen von 100 mg N-Phenyl-2-naphthylamin/kg KG erhielten, wurde eine Dosisabhängigkeit bei der Ausscheidung des Metaboliten 2-Naphthylamin festgestellt. So wurden innerhalb der oben erwähnten Sammelintervalle 20,9; 110,7; 278,9 und 415,4 µg N-Phenyl-2-naphthylamin und 2,62; 7,28; 5,36 und 18,48 µg 2-Naphthylamin ausgeschieden. Nach einer Gesamtdosis von 400 mg wurden insgesamt 34 µg 2-Naphthylamin im Urin (ca. 0,01% der verabreichten N-Phenyl-2-naphthylamin-Dosis) nachgewiesen (Weiss et al. 2007). Diese Beobachtungen wurden bei männlichen F344-Ratten nach siebentägiger Gabe von 2500 oder 5000 mg N-Phenyl-2-naphthylamin/kg Futter bestätigt (k. w. A.; ACGIH 2001). Kaninchen Fünf Weiße-Neuseeland-Kaninchen, die an vier aufeinanderfolgenden Tagen tägliche orale Dosen von 200 mg/kg KG erhielten, schieden um das 20-Fache mehr an N-Phenyl-2-naphthylamin und um das 14-Fache mehr an 2-Naphthylamin mit dem Urin aus als Sprague-Dawley-Ratten (Weiss et al. 2007). Hund Erwachsenen Beagle-Hunden wurden 5 mg N-Phenyl-2-naphthylamin/kg KG oral zusammen mit 150 µCi 14C-markiertem N-Phenyl-2-naphthylamin verabreicht. Innerhalb von drei Tagen wurden über 90% der Radioaktivität mit Galle und Faeces und nur 2,8% mit dem Urin eliminiert. Die Hunde wiesen starke interindividuelle Schwankungen bei der Ausscheidung von 2-Naphthylamin auf: Nach Gabe von 5 mg N-Phenyl-2-naphthylamin /kg KG wurden zwischen 0 und 10 µg 2-Naphthylamin im Urin nachgewiesen. Die Ausscheidungsrate konnte durch die vorherige vierwöchige Gabe von 400 mg N-Phenyl-2-naphthylamin/kg KG pro Tag, an 5 Tagen pro Woche, nicht gesteigert werden (Batten und Hathway 1977). 3.2 Metabolismus Nach Inkubation von Lebermikrosomen verschiedener Spezies (männliche Ratte, Maus, Hamster, Affe, Hund, Mensch, weibliches Schwein) mit N-Phenyl-2-naphthylamin konnten in allen Fällen die einfach hydroxylierten Metaboliten 6-Hydroxy-N-phenyl-2-naphthylamin und 4′-Hydroxy-N-phenyl-2-naphthylamin nachgewiesen werden, wobei die Bildungsgeschwindigkeit speziesabhängig war. Die Metabolisierungsge-schwindigkeit durch Mikrosomen des Menschen ist ähnlich der durch Mikrosomen von Schwein und Hund. Eine Dephenylierung oder N-Hydroxylierung konnte nicht beobachtet werden, was von den Autoren mit der unterschiedlichen metabolischen Situation in vitro und in vivo erklärt wird. Durch die Vorbehandlung von Ratten mit geeigneten Induktoren (Phenobarbital und 3-Methylcholanthren) bzw. Inhibitoren (Kohlenmonoxid, 2-[(2,4-Dichlor-6-phenyl)phenoxy]ethylamin-HBr) konnte gezeigt werden, dass induzierbare CYP450-Isoenzyme an der Metabolisierung von N-Phenyl-2-naphthylamin beteiligt sind. Ausgehend von In-vitro- und In-vivo-Studien wurde ein Metabolisierungsweg für die Dephenylierung postuliert: Über eine Epoxidierung kommt es zur Bildung von 4′-Hydroxy-N-phenyl-2-naphthylamin, das zum entsprechenden Chinonimin /Iminiumion oxidiert wird, welches anschließend spontan zu 2-Naphthylamin und Benzochinon hydrolysiert. Da es in vivo schnell zu einer Konjugation von 4′-Hydroxy-N-phenyl-2-naphthylamin kommt, ist erklärbar, weshalb die Dephenylierungsreaktion nur von untergeordneter Bedeutung ist (Weiss et al. 2007). Die Dephenylierung konnte durch die Messung von 2-Naphthylamin im Urin von Menschen und verschiedenen Tierspezies gezeigt werden (Abschnitt 4.1), jedoch gelang der Nachweis von Metaboliten des 2-Naphthylamins, wie N-Hydroxy-2-naphthylamin oder 2-Amino-1-naphthylsulfat, weder in vitro noch in vivo. Da Hunde nach oraler Gabe von 2-Naphthylamin dieses fast vollständig als metabolisiertes 2-Naphthylamin und nur zu 2,5% als freies 2-Naphthylamin mit dem Urin ausscheiden, wurde abgeschätzt, dass im ungünstigsten Fall vom Menschen ca. 1% der Dosis von N-Phenyl-2-naphthylamin als 2-Naphthylamin bzw. dessen Metaboliten mit dem Urin eliminert weren (Weiss et al. 2007). 4 Erfahrungen beim Menschen 4.1 Einmalige Exposition Hierzu liegen keine Angaben vor. 4.2 Wiederholte Exposition Hierzu liegen keine Angaben vor. 4.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute Hierzu liegen keine Angaben vor. 4.4 Allergene Wirkung Hautsensibilisierende Wirkung N-Phenyl-2-naphthylamin wurde eine Zeit lang als Bestandteil des sogenannten „Naphthyl-Mix” (je 0,5% N-Phenyl-2-naphthylamin und Di-2-naphthyl-1,4-phenylendiamin) getestet. In amerikanischen Untersuchungen, die zwischen 1972 und 1976 durchgeführt wurden, führte dieser Mix bei den 900 bis 3000 getesteten Patienten bei etwa 1% zu positiven Reaktionen (Rudner 1977). In einer spanischen Untersuchung reagierten 67 von 2806 (2,4%) konsekutiv getesteten Patienten (Camarasa 1979) und in einer dänischen Untersuchung 20 von 3225 (0,6%) konsekutiv getesteten Patienten zwischen 1973 und 1977 (Hammershoy 1980) positiv auf den Mix. Zwischen 1986 und 1990 wurde hingegen in einer asiatischen Untersuchung auf den „Naphthyl-Mix” im Standard lediglich bei 3 von 5557 (0,1%) getesteten Patienten eine positive Reaktion beobachtet (Lim et al. 1992). Die verfügbaren Informationen zu den Erfahrungen mit N-Phenyl-2-naphthylamin beim Menschen sind in Tabelle 3 zusammengestellt. In den neueren Untersuchungen wurden keine positiven Epikutantestreaktionen auf N-Phenyl-2-naphthylamin oder nur eine sehr geringe Häufigkeit positiver Reaktionen ermittelt (Conde-Salazar et al. 2002; Darsow et al. 1997; Holness und Nethercott 1997). Bei Ekzempatienten mit positiver Reaktion auf einen der getesteten Gummi-Mixe („Thiuram-Mix”, „Carba-Mix”, „Schwarzgummi-Mix”, „Mercapto-Mix”, „Naphthyl-Mix”) zeigten 17 von 686 (2,4%) Patienten auch eine Reaktion auf N-Phenyl-2-naphthylamin (Conde-Salazar et al. 1993). Mitte des 20. Jahrhunderts wurden Einzelfälle mit Kontaktdermatitis durch Kontakt mit N-Phenyl-2-naphthylamin beschrieben, insbesondere im Zusammenhang mit intensivem Kontakt mit Gummi (z. B. Schweißblattekzem; van Dijk 1968; Herrmann und Schulz 1960; Schulz und Herrmann 1960) oder bei der Gummi-Verarbeitung in der Reifenindustrie (Bieber und Foussereau 1968; Schultheiss 1959). Table 3. Berichte über Patienten mit vermuteter Unverträglichkeit von N-Phenyl-2-naphthylamin (PBN) oder über Epikutantest-Reaktionen auf N-Phenyl-2-naphthylamin bei Patienten mit Kontaktekzem oder Verdacht auf Kontaktallergie getestete Personen Konzentration (Vehikel) Ergebnis Kontakt/Bemerkung Literatur 1 Patientin 1% (Vaseline) negativ Unverträglichkeitsreaktion auf Stützbandage Aplin et al. 2001 9 Beschäftigte aus der Reifenindustrie mit Kontaktekzem 2% (Wollwachsalkoholsalbe) 4 x schwach positiv/fraglich (1+), 2 x positiv (2+) Autoren geben an, dass PBN zu 1 − 3,5% in der Gummi-Mischung enthalten ist; nicht mehr gebräuchliche Skala der Testergebnisse (1 + bis 5+) Bieber und Foussereau 1968 24 Patienten mit Dermatitis der Füße 1% (Vaseline) 0/24 positiv Blank und Miller 1952 2 Ekzem-patienten 1% (Vaseline) 0/2 positiv Carmichael und Foulds 1990 1 Patientin n. a. positiv (k. w. A.) Ekzem durch Brillenbügel Condé-Salazar et al. 1987 686 Ekzem-patienten mit positiver Reaktion auf einen der getesteten Gummi-Inhalts-stoffe 1% (Vaseline) 17/686 positiv (2,4%) (k. w. A.) Testzeitraum 1978–1988; insgesamt wurden 4680 Patienten mit mehreren „Gummi-Mixen” getestet; bei 17 Patienten ebenfalls positive Reaktion auf „Naphthyl-Mix”; nur 3 x positive Reaktion auf die zweite Komponente des „Naphthyl-Mix” Conde-Salazar et al. 1993 54 Bauarbeiter 1% (Vaseline) 0/54 positiv Hauterkrankungen durch Gummihandschuhe Conde-Salazar et al. 2002 11 Patienten 1% (Vaseline) 7/11 positiv (k. w. A.) insgesamt wurde zwischen 1971 und 1976 bei 21 von 9983 Patienten eine positive Epikutantest-Reaktion auf „Naphthyl-Mix” registriert; davon wurden 11 Patienten auch mit PBN getestet Cronin 1980 5 Patienten mit Gummi-Allergie unverdünnt, 1%; 0,1% oder 0,01% 5/5 positiv Curtis 1945 148 Raumpflegerinnen 1% (Vaseline) 1/148 (0,7%) positiv (k. w. A.) Testzeitraum: 1990–1994; positive Reaktion bei 1 von 63 Patientinnen mit berufsbedingtem Handekzem Darsow et al. 1997 3 Patienten mit Gummi-Unverträglichkeit 2% (Vaseline) 2/3 positiv (k. w. A.) van Dijk 1968 135 Patienten 1% (Vaseline) Reaktion bei 1/135 Patienten Testzeitraum: 1991–1995; Reaktion wurde als irritativ bewertet Heise et al. 1997 63 Patienten mit Gummi-Allergie „geeignete Verdünnung” 5/63 positiv (k. w. A.) 63 Patienten aus einem Gesamtkollektiv von mehr als 8000 Patienten; Testzeitraum: 1953–1958 Herrmann und Schulz 1960 10 Bergleute mit Ekzem 1% (Wollwachs-alkoholsalbe) 1/10 positiv (k. w. A.) beruflicher Kontakt mit Gummi-Gegenständen Höfer und Hönemann 1965 220 Patienten 1% (n. a., wahrscheinlich Vaseline) 0/220 positiv Patienten einer dermatologischen Klinik Holness und Nethercott 1997 5 Patienten n. a. (wahrscheinlich 1% in Vaseline) 4/5 Patienten mit positiver Epikutantest-Reaktion auf „Naphthyl-Mix”; insgesamt reagierten 7 von 5122 Patienten positiv auf „Naphthyl-Mix”; 2 dieser 7 Patienten wurden nicht mit PBN getestet; bei einer weiteren Patientin trat eine positive Reaktion auf PBN auf, ohne gleichzeitige Reaktion auf den „Naphthyl-Mix” van Ketel 1986 436 Klinikpatienten 0,5% (Vaseline) 10/436 positiv (k. w. A.) Testzeitraum: 1979; positive Reaktion bei 3 von 226 Frauen und 7 von 210 Männern; bei 8 von 10 Patienten wurde eine berufliche Relevanz der Testreaktion angenommen Korossy et al. 1983 590 ambulante Patienten mit Berufsdermatose 2% (Vaseline) positive Reaktion bei 1,7% von 590 bzw. 2,0% von 474 Patienten (k. w. A.) Testzeitraum: 5/1974–4/1976; keine Angaben zur Relevanz der Reaktionen Korossy et al. 1977 474 Patienten mit nichtberuflicher Hauterkrankung 15 Farmarbeiter 1% (gelbe Vaseline) 1/15 positiv (k. w. A.) Patienten mit Handdermatitis und positiver Epikutantest-Reaktion auf mindestens eine Substanz te Lintum und Nater 1973 6 Farmarbeiter 1% (gelbe Vaseline) 1 × 1+ (k. w. A.) insgesamt bei 14/32 Farmarbeitern mit Handdermatitis positive Epikutantest-Ergebnisse mit Gummi-Chemikalien; davon bei 6 Patienten nähere Aufschlüsselung; bei dem Patienten mit positiver Reaktion auf PBN auch 1+-Reaktion auf „Naphthyl-Mix” sowie zum Teil ausgeprägte Reaktionen auf mehrere andere Gummi-Chemikalien te Lintum und Nater 1974 953 Patienten mit Ekzem 2% (Vaseline) 12/953 positiv (k. w. A.) keine Angaben zu vorangegangenem Kontakt oder zur Relevanz der Reaktionen Rudzki und Kleniewska 1971 221 Patienten 2% (Wollwachalkoholsalbe) 5/221 (2,3%) positiv (nach 48 h, k. w. A.) Applikation 24 h; bei den 5 Reaktionen handelt es sich um mindestens deutlich positive, nach 48 h abgelesene Reaktionen; außerdem 1 Reaktion mit Decrescendo-Verlauf sowie 3 fragliche Reaktionen Schultheiss 1959 4 Patienten n. a. 1/4 positiv (k. w. A.) Patienten mit Schweißblatt-Ekzem Schulz und Herrmann 1960 119 Patienten mit Gummi-Allergie n. a. n. a. (siehe Bemerkung) PBN wurde als eine der am häufigsten zu positiven Reaktionen führenden Substanz erwähnt Senneke und Zschunke 1966 Atemwegssensibilisierende Wirkung Hierzu liegen keine Angaben vor. 4.5 Reproduktionstoxizität Hierzu liegen keine Angaben vor. 4.6 Genotoxizität Hierzu liegen keine Angaben vor. 4.7 Kanzerogenität In der Übersichtsarbeit von Weiss et al. 2007 wird aus einigen epidemiologischen Studien folgendes Fazit gezogen: Ein erhöhtes Risiko für Arbeiter, die nach 1949 in der Gummiindustrie beschäftigt waren, nachdem 2-Naphthylamin durch N-Phenyl-2-naphthylamin ersetzt worden war (2-Naphthylamin-Verunreinigung < 1 mg N-Phenyl-2-naphthylamin /kg), an Blasenkrebs zu erkranken, ist nicht belegt. In einer weiteren Studie an nach 1949 beschäftigten Gummiindustrie-Arbeitern wurde im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung kein erhöhtes Krebsrisiko nachgewiesen. Allerdings bewerten die Autoren selbst ihre Daten als nicht eindeutig (Fox und Collier 1976). In einer Kohorte von 2160 Arbeitern, die Chemikalien für die Gummiindustrie herstellten, wird über die Blasenkrebsmortalität (1955–2005) und -inzidenz (1971–2005) berichtet (Sorahan 2008). Für 2-Mercaptobenzothiazol konnte mit Hilfe einer Job-Expositions-Matrix die kumulative Exposition geschätzt werden (Sorahan et al. 2000); für N-Phenyl-2-naphthylamin, ortho-Toluidin und Anilin wurde die Beschäftigungsdauer in Arbeitsbereichen mit potenzieller Exposition gegenüber den jeweiligen Chemikalien für die weiterführenden Analysen zu Grunde gelegt. In einer Subkohorte von 94 Beschäftigten in der N-Phenyl-2-naphthylamin-Produktion wurde sowohl eine erhöhte Sterblichkeit (4, erwartet: 0,69) als auch eine erhöhte Inzidenz, an Blasenkrebs zu erkranken (6, erwartet: 1,27), gefunden. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ist das Risiko um ca. das 6- bzw. 5-Fache erhöht. Bei gleichzeitiger Analyse der Expositionen gegenüber 2-Mercaptobenzothiazol, Anilin und ortho-Toluidin ergab sich kein signifikanter Trend bei zunehmender Dauer der Beschäftigung in der N-Phenyl-2-naphthylamin produzierenden Abteilung, wohl aber ein nicht signifikant erhöhtes relatives Risiko für die fünf und mehr Jahre dort Beschäftigten von 2,10 (95%-KI: 0,55–8,04) (Sorahan 2008). Nachteile der Studie sind kleine Fallzahl, fehlende Raucherdaten, potenzielle Koexposition gegen 2-Naphthylamin sowie die Tätigkeit von 52 der 94 in der N-Phenyl-2-naphthylamin-Produktion Beschäftigten in Abteilungen mit ortho-Toluidin- oder 2-Mercaptobenzothiazol-Exposition. Daher lassen sich aus dieser Studie keine klaren Aussagen zur spezifischen kanzerogenen Wirkung von N-Phenyl-2-naphthylamin ableiten. Bei Arbeitern (k.A. zur Anzahl und Expositionsdauer) aus drei Fabriken der Gummiindustrie wurden die Inzidenzen, an Krebs zu erkranken, untersucht. Die Arbeiter waren gegen N-Phenyl-2-naphthylamin-Konzentrationen im Bereich von 0,085–0,535 mg/m3 (Fabrik A) bzw. 0,082–0,14 mg/m3 (Fabrik B) exponiert. Konzentrationsmessungen in Fabrik C wurden nicht durchgeführt. In dieser Fabrik wurden die gleichen Arbeitsbereiche mit N-Phenyl-2-naphthylamin-Exposition wie in Fabrik A untersucht, genauere Angaben über die Produktionsbedingungen fehlen jedoch. In Fabrik A wurden insgesamt 19 Fälle von Lungenkrebs beobachtet, alleine 6 (erwartete Fälle 2,2) davon in Arbeitsbereichen mit vergleichsweise hoher N-Phenyl-2-naphthylamin-Exposition. In Fabrik C wurden ebenfalls in diesem Produktionsbereich 3 Lungenkrebsfälle (erwartete Fälle 0,54) beobachtet. In Fabrik B, die in Größe, Produktionsbedingungen und der Zusammensetzung der Arbeiter hinsichtlich Alter und Geschlecht mit Fabrik A vergleichbar war (k. w. A.), waren die Inzidenzen aller Krebsarten und speziell die Inzidenz für Lungenkrebs im Vergleich zu Fabrik A niedriger. Genauere Angaben hierzu fehlen jedoch. Die Autoren halten es für möglich, dass die N-Phenyl-2-naphthylamin-Exposition in den betroffenen Firmenbereichen für die erhöhte Lungenkrebsinzidenz verantwortlich sein könnte, weisen jedoch auch auf die mögliche Beteiligung anderer Gummiinhaltsstoffe (k. w. A.) hin. Angaben zu möglichen Confoundern, wie Rauchen oder Alter, werden nicht gemacht. Über eine erhöhte Blasenkrebsinzidenz wird in dieser Studie nicht berichtet (Wang et al. 1984a). Aufgrund der ungenauen Angaben über die Anzahl der Exponierten, die Dauer der Exposition und die fehlende Adjustierung nach möglichen Confoundern ist die Studie für die Bewertung der Kanzerogenität beim Menschen nicht geeignet. 5 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen 5.1 Akute Toxizität 5.1.1 Inhalative Aufnahme Hierzu liegen keine Angaben vor. 5.1.2 Orale Aufnahme Die akute orale Toxizität von N-Phenyl-2-naphthylamin ist gering. Für die Ratte wurde eine LD50 von 8730 mg/kg KG und für die Maus eine von 1450 mg/kg KG erhalten (NTP 1988). Bei Ratten, die eine der LD50 entsprechende Dosis erhielten, wurden akute Gefäßveränderungen in Leber, Lunge und Gehirn als Folge einer venösen Blutstauung beobachtet (Bourne et al. 1968). 5.1.3 Dermale Aufnahme Hierzu liegen keine Angaben vor. 5.1.4 Intraperitoneale Aufnahme Die LD50 nach intraperitonealer Applikation liegt für Ratten bei 8280 mg/kg KG. Diese Dosis führte zu Seitenlage, Spasmen und Fehlen des Cornealreflexes (Bourne et al. 1968). 5.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizität 5.2.1 Inhalative Aufnahme Ratten, die 14 Tage lang gegen 900 mg N-Phenyl-2-naphthylamin/m3 exponiert wurden, zeigten Gewichtsverlust, sowohl gesteigerte als auch verringerte Erregbarkeit, leichte Erythropenie, leichte dystrophische Veränderungen in Niere, Leber, Gehirn und Milz sowie pulmonales Emphysem (k. w. A.; Bourne et al. 1968). Die täglich vierstündige Exposition von Mäusen gegen 12 mg N-Phenyl-2-naphthylamin/m3 und 339 mg 1,3-Butadien/m3 für eine Dauer von einem Monat führte zu leichter Leukopenie und einer Reizung des Respirationstraktes (k. w. A.; ACGIH 2001). 5.2.2 Orale Aufnahme Die Wirkungen von N-Phenyl-2-naphthylamin nach wiederholter oraler Verabreichung bei Hund, Ratte und Maus sind in der Tabelle 4 dargestellt. Table 4. Wirkung von N-Phenyl-2-naphthylamin nach wiederholter oraler Verabreichung Spezies, Stamm, Anzahl pro Gruppe Exposition Befunde Literatur Ratte, F344/N, je 5 ♂/♀ 14 Tage, 0, 3150, 6250, 12 500, 25 000, 50 000 mg/kg Futter (♂: ca. 375, 750, 1625, 3500, 9000 mg/kg KG und Tag; ♀ : ca. 310, 690, 1375, 3500, 6500 mg/kg KG und Tag) ab 1625 bzw. 1375 mg/kg KG: KG-Entw. ↓; ♂: gekrümmter Rücken, raues Fell, Diarrhö NTP 1988 9000 bzw. 6500 mg/kg KG: ♀: gekrümmter Rücken, raues Fell, Diarrhö; Mortalität ↑ (3/5 ♂, 4/5 ♀) Ratte, F344/N, je 10 ♂/♀ 13 Wochen, 0, 2500, 5000, 10 000, 20 000, 40 000 mg/kg Futter (♂: ca. 180, 415, 800, 1880, 6800 mg/kg KG und Tag; ♀: ca. 245, 440, 900, 2600 mg/kg KG und Tag, höchste Dosis: Dosisberechnung nicht möglich) ab 415 bzw. 440 mg/kg KG: KG-Entw. ↓; ♀: rel. Lebergewicht ↑ NTP 1988 ab 800 bzw. 900 mg/kg KG: ♂: rel. Lebergewicht ↑; ♀: Nephropathie: Degenerationen des Nierentubulusepithels, Tubulsdilatation ab 1880 bzw. 2600 mg/kg KG: ♂/♀: raues Fell; ♂: Nephropathie; ♀: hämatopoetische Hypoplasie oder Atrophie des femoralen Knochenmarks, Futterverbrauch ↑ 6800 mg/kg KG bzw. 40 000 mg/kg Futter: Mortalität ↑ (4/10 ♂, 9/10 ♀); ♂/♀: lymphoide Degeneration des Thymus, lymphoide Depletion der Milz; ♂: testikuläre Hypospermatogenese, Futterverbrauch ↑, hämatopoetische Hypoplasie oder Atrophie des femoralen Knochenmarks Ratte, F344/N, je 50 ♂/♀ 2 Jahre, 0, 2500, 5000 mg/kg Futter (♂: 103, 225 mg/kg KG und Tag; ♀: 118, 261 mg/kg KG und Tag) ab 103 bzw. 118 mg/kg KG: KG-Entw. ↓; NTP 1988 ♂: Zysten, akute eitrige Entzündungen in den Nieren, Hyperplasie der Nebennieren ↑ (n. s.), ♀: Braunfärbung der Urogenitalregion, Steine in den Nierenbecken, Nekrose der Nierenpapillen, Mineralisation, chronisch fokale Entzündung, epitheliale Hyperplasie der Nieren 225 bzw. 261 mg/kg KG: ♂: Hyperplasie der Nebennieren ↑; ♀: Zysten, chronisch fokale Entzündungen in den Nieren, Hydronephrose, Tubulusatrophie, Fibrose, Hyperplasie der Nebennieren ↑ (n. s.) Maus, B6C3F1, je 5 ♂/♀ 14 Tage, 0, 1250, 2500, 5000, 10 000, 20 000 mg/kg Futter (♂: ca. 375, 725, 1450, 3000, 6200 mg/kg KG und Tag; ♀: ca. 475, 1000, 1950, 4100, 8000 mg/kg KG und Tag) ab 3000 bzw. 4100 mg/kg KG: KG-Entw. ↓ NTP 1988 6200 bzw. 8000 mg/kg KG: ♂: KG ↓; ♀: KG-Entw. ↓ (8% weniger im Vergl. zur Kontrolle) Maus, B6C3F1., je 10 ♂/♀ 13 Wochen, 0, 2500, 5000, 10 000, 20 000, 40 000 mg/kg Futter (♂: ca. 750, 1300, 3200, 5200, 14 000 mg/ kg KG und Tag; ♀: ca. 900, 1850, 3400, 6200, 17 200 mg/kg KG und Tag) ab 1300 bzw. 1850 mg/kg KG: ♂ NOAEL, NTP 1988 ♀: Nephropathie ab 3200 bzw. 3400 mg/kg KG: KG-Entw. ↓, ♂: rel. Lebergew. ↑, Nephropathie ↑ ab 5200 bzw. 6200 mg/kg KG: ♂: abs. Lebergew. ↑; ♀: rel. Lebergew. ↑, Nephropathie ↑ 14000 bzw. 17200 mg/kg KG: Mortalität ↑ (2/10 ♂, 7/10 ♀), ♂: KG ↓ Maus, B6C3F1, je 50 ♂/♀ 2 Jahre, 0, 2500, 5000 mg/kg Futter (♂: 500, 1000 mg/kg KG und Tag; ♀: 450, 900 mg/kg KG und Tag) 500 bzw. 450 mg/kg KG: NOAEL NTP 1988 1000 bzw. 900 mg/kg KG: KG-Entw. ↓; ♀: Nephropathie, Kernvergrößerung der Tubulusepithelzellen, tubuläre Hyperplasie (2/50) a n. s.: nicht statistisch signifikant" @default.
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