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• W4248777577 abstract "Free Access Vinylidenchlorid (1,1-Dichlorethen) [MAK Value Documentation in German language, 1986] 1986. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb7535d0011 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 11. Lieferung, Ausgabe 1986 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Erfahrungen beim Menschen Tierexperimentelle Befunde Subakute und chronische Toxizität Untersuchungen zur krebserzeugenden Wirkung Reproduktionstoxizität Mutagenität Beeinflussung metabolisierender Enzymsysteme durch VDC [26] Beeinflussung metabolisierender Enzymsysteme durch VDC DNA-Synthese und DNA-Reparatur Begründung des MAK-Wertes Nachtrag 1985 MAK 2 ml/m3 (ppm) Datum der letzten Festsetzung: 1985 1 Erfahrungen beim Menschen Eine den Zeitraum von 1977 bis 1980 erfassende Nachfolgestudie der 1977 abgeschlossenen VDC-Kohortenstudie [1] bestätigte das Ergebnis der ersten Studie, daß kein erhöhtes Krebsrisiko an der VDC-Kohorte für Mitarbeiter unter den gegebenen Arbeitsbedingungen abzuleiten ist [2]. Es wurden nur Arbeiter berücksichtigt, die länger als 6 Monate im VDC-Sektor tätig gewesen waren. Generell waren sie mischexponiert gegenüber VC und Acrylnitril. Von den in der ersten Studie erfaßten 535 Personen, 391 deutschen Arbeitern und 144 Ausländern, wurden in der Nachfolgestudie 96,4% der deutschen und 44,4% der ausländischen Mitarbeiter erfaßt. Die mittlere VDC-Konzentration, seit 1975 am Arbeitsplatz gemessen, betrug etwa 10 ml/m3; in früheren Jahren (1955 bis 1965) wird sie auf etwa 50 ml/m3 geschätzt. Im Zeitraum der Nachfolgestudie traten 48 Todesfälle in der VDC-Kohorte auf (1. Studie 39 Todesfälle) im Vergleich zu 43,2 bis 46,5 erwarteten. Die erhöhte Todesrate in der VDC-Kohorte wird durch die ungewöhnlich hohe Anzahl kardiovaskulärer Erkrankungen erklärt. In der Nachfolgestudie betrug die Anzahl maligner Neubildungen 12 im Vergleich zu 9,7 bis 9,8 zu erwartenden. Dies wird durch die hohe Rate an Bronchialkarzinomen erklärt. 2 Tierexperimentelle Befunde 2.1 Subakute und chronische Toxizität Korrektur: Auf Seite 11, Abschnitt „Subakute und chronische Inhalationstoxizität” der am 20.6.1979 abgeschlossenen Dokumentation handelt es sich um eine 6-Wochen-Inhalationsstudie an Sprague-Dawley-Ratten und nicht – wie fälschlich berichtet-um eine 3-Monate-Inhalationsstudie (Literaturzitat [59]). 2.2 Untersuchungen zur krebserzeugenden Wirkung Seit 1977 sind die Ergebnisse von insgesamt 18 chronischen Einzelstudien mit VDC an verschiedenen Ratten- und Mäusestämmen sowie am Chinesischen Streifenhamster veröffentlicht bzw. bekannt geworden [3-16] (s. Tab. 1): 6 Inhalationsstudien an 3 verschiedenen Rattenstämmen (Sprague-Dawley, CD, Wistar) [3-10, 14]. 3 Inhalationsstudien an 2 Mäusestämmen (Swiss, CD-1) [3-8]. 1 Inhalationsstudie am Chinesischen Hamster [3-5]. 3 Studien an 3 verschiedenen Rattenstämmen bei Verabreichung in Öl mit der Table 1. VDC - Ergebnisse von chronischen Kanzerisierungsversuchen. Versuch Spezies/ Stamm Applikat.- Weg/Vehikel Dosen Applikationsdauer Nachbeobachtung Anzahl Tiere/ Versuchsgruppe Zielorgan Tumorhäufigkeit Lit. männl. weibl. männl. weibl. A Ratte, Inhalation (200)*- 4 h/d, bis Spontantod 60 60 [3-5] Sprague 150 ml/m3 4–5 x/Wo, Dawley 100 ml/m3 52 Wo 30 30 50 ml/m3 30 30 25 ml/m3 30 30 10 ml/m3 30 30 0 ml/m3 100 100 B Maus, Inhalation Nierenadenokarzinome*** [3-5] Swiss n. 55 Wo v. Start 50**ml/m3 4 h/d, bis Spontantod 30 30 2/18 0/16 4 d (121 Wo) 25 ml/m3 4 h/d, 150 150 28/119 1/138 10 ml/m3 4–5 x/Wo, 30 30 0/24 0/26 0 ml/m3 52 Wo 190 190 0/120 0/155 C Chin. Inhalation 25 ml/m3 4 h/d, bis Spontantod 30 30 keine Tumoren [3-5] Hamster 0 ml/m3 4–5 x/Wo, 18 17 52 Wo D Ratte, Schlundsonde 20 mg/kg KG 1 x /d, bis Spontantod 50 50 [3-5] Sprague (Olivenöl) 10 mg/kg KG 4–5 x /Wo, 50 50 Dawley 5 mg/kg KG 52 Wo 50 50 0 (Olivenöl) 100 100 0,5 mg/kg KG 50 50 0 (Olivenöl) 82 77 E Ratte, Inhalation 55 ml/m3 6 h/d, keine 36 36 Hämangiosarkome [6.7] CD 5 x/Wo, (Zielorgane s. Text) 52 Wo 2/36 - 0 ml/m3 keine 36 36 F Maus, Inhalation 55 ml/m3 6 h/d, keine 36 36 Leberhämangiosarkome [6, 7] CD-1 5 x/Wo, 2/35 1/35 0 ml/m3 52 Wo keine 36 36 bronchoalveoläre Adenome u. Hepatome nicht substanz bedingt (s. Text) [8] G Ratte, Inhalation generell CD 6 h/d, 5 x/Wo 55 ml/m3 1 Mo 52 Wo 4 4 1 Hämangio- - sarkom d. Leber 55 ml/m3 3 Mo 52 Wo 8 8 - - 55 ml/m3 6 Mo 52 Wo 8 8 - - 55 ml/m3 10 Mo 52 Wo 16 16 - - 0 ml/m3 1 Mo 52 Wo 4 4 0 ml/m3 3 Mo 52 Wo 8 8 0 ml/m3 6 Mo 52 Wo 8 8 0 ml/m3 10 Mo 52 Wo 16 16 H Maus, Inhalation generell [8] CD-1 6 h/d, 5 x/Wo 55 ml/m3 1 Mo 52 Wo 8 8 - - 55 ml/m3 3 Mo 52 Wo 8 8 1 Hämangiosarkom d.Mesenter. - 55 ml/m3 6 Mo 52 Wo 12 12 - - 0 ml/m3 1 Mo 52 Wo 16 16 0 ml/m3 3 Mo 52 Wo 16 16 0 ml/m3 6 Mo 52 Wo 28 28 I Ratte, Trinkwasser 200 ppm 24 Mo keine 48 48 - - [9-11] Sprague (oral) (∼ ♂ 20 mg/kg KG Dawley ∼ ♀ 26 mg/kg KG) 100 ppm keine 48 48 - - (∼ ♂ 10 mg/kg KG ∼ ♀ 13 mg/kg KG) 60 ppm keine 48 48 - - (∼ ♂ mg/kg KG ∼ ♀ 7,5 mg/kg KG) 0 80 80 J Ratte, Inhalation 40 ml/m3 (5 Wo) 6 h/d, 6 Mo 86 86 - - [9,10, Sprague +75 ml/m3 (17 Mo) 5 d/Wo, 12] Dawley 10 ml/m3 (5 Wo) 18 Mo 6 Mo 86 86 - - +25 ml/m3 (17 Mo) 0 ml/m3 6 Mo 86 86 - - K Ratte, Schlundsonde 5 mg/kg KG 104 Wo 50 50 - - [13] F344/N (maiskeimöl) 1 mg/kg KG 104 Wo 50 50 - - 0 (Maiskeimöl) 104 Wo 50 50 - - L Maus Schlundsonde 10 mg/kg KG 104 Wo 50 50 - - [13] B6C3F1/N (Maiskeimöl) 2 mg/kg KG 104 Wo 50 50 - - 0 (Maiskeimöl) 104 Wo 50 50 M Ratte, Inhalation 200 ml/m3 (5 Mo) 4 h/d, bis Spontantod 51 23 - - [14] Wistar +100 ml/m3 (7 Mo) 5 d/Wo, oder moribund 0 ml/m3 12 Mo (= 22–24 Mo) 30 30 N Ratte, Inhalation 100 ml/m3 ? h/d, bis Spontantod 30 30 - - [14] Sprague 75 ml/m3 ? d/Wo, oder moribund 16 21 - - Dawley 0 ml/m3 12 Mo (= 22–24 Mo) 30 30 O Ratte, Schlundsonde 50 mg/kg KG 1 x/Wo entfällt 89 90 Lebertumoren: [15] BD IV (Olivenöl) Lebenszeit 1/81 3/80 0/49 (Kontr.) 0/47 (Kontr.) 0 (Olivenöl) Lebenszeit entfällt 53 53 Meningealtumoren: 6/81 0/80 1/49 (Kontr.) 0/47 (Kontr.) P Maus, dermal (in 121 mg/Tier 3 x/Wo entfällt 30 - [16] Swiss 0,2 ml Aceton) 40 mg/Tier bis Spontantod entfällt 30 - Ha: ICR 0,1 ml/Tier oder moribund entfällt 30 - Aceton (Kontr.) 100 0 mg/kg (Geschl.?) Q Maus, s.c. 2 mg/Tier 548 d, 1 x/Wo entfällt 30 - [16] Swiss (in 0,05 ml 0,05 ml 631 d, 1 x/Wo entfällt 30 - 0,05 ml 636 d, 1 x/Wo entfällt 30 - 0 mg/kg 649 d, 1 x/Wo entfällt 100 (Geschl.?) R Maus, Initiationsver 1 x 121 mg/Tier, bis Spontantod entfällt 30 - 8/30 Papillome [16] Swiss such an dei anschließend 3x/Wo oder moribund 1/30 Hautkar Ha: ICR Haut 5 µg PMA/Tier zinom * nur 2 Behandlungen wegen starker Toxizität ** nur 4 Behandlungen wegen starker Toxizität und hoher Mortalität *** Anzahl untersuchter Tiere. ab Auftreten des 1. Nierenadenokarzinoms gezählt d - = keine erhöhte Tumorhaefigkeit durch VDC Schlundsonde (Sprague-Dawley, F 344/N, BD IV) [3-5, 13, 15]. 1 Studie an der Maus bei Verabreichung in Öl mit der Schlundsonde (B6C3F1/N) [13]. 1 Trinkwasserstudie an der Ratte (Sprague-Dawley) [9-11]. 1 dermale Kanzerisierungsstudie an der Maus (Swiss Ha: ICR) [16]. 1 Studie bei subkutaner Applikation an der Maus (Swiss Ha: ICR) [16]. 1 Studie auf Initiatorwirkung an der Haut der Maus (Swiss Ha: ICR) [16]. In einer Inhalationsstudie [3-5] (s. Tab. 1, B) konnten bei männlichen Swiss-Mäusen Nierenadenokarzinome nachgewiesen werden, die auf VDC zurückgeführt wurden. Innerhalb eines sehr schmalen Konzentrationsbereiches traten in dieser Studie bei 50 ml/m3 starke hepatotoxische und nephrotoxische Wirkungen auf, eine hohe Mortalität und ein tumorigener Effekt, bei 25 ml/m3 nephrotoxische Schäden und ein sehr deutlicher tumorigener Effekt und bei 10 ml/m3 keine erkennbare toxische und keine tumorigene Wirkung. Eine auf VDC zurückgeführte Tumorbildung an der Niere ging somit einher mit chronisch-toxischen Wirkungen am selben Organ. Die Bildung dieser Tumoren fand sich nahezu ausschließlich bei den männlichen Tieren (s. Tab. 1, B). Es ist zu beachten, daß bei der Konzentration von 50 ml/m3 nur 4mal exponiert wurde und die Exposition wegen starker Toxizität und hoher Mortalität abgebrochen werden mußte. Trotz der kurzen Expositionsdauer trat bei zwei von 18 überlebenden männlichen Mäusen ein Nierenadenokarzinom 55 Wochen nach Beginn der Exposition [4] auf, nicht jedoch bei weiblichen Mäusen (0/16). Neben den für VDC charakteristischen Nierenadenokarzinomen bei Mäusen ergaben sich in dieser Studie [3-5] bei den exponierten Ratten und Mäusen (s. Tab. 1, A und B) vermehrt, aber konzentrationsunabhängig Mammatumoren. Dies soll nach Meinung der Untersucher [5] durch “unspezifische Faktoren” im Zusammenhang mit der inhalativen Exposition (z. B. olfaktorische Reizung mit folgender Stimulierung der Hypophyse) erklärbar sein; ein substanzspezifischer Effekt liege nicht vor. Ein Zusammenhang zwischen Tierart und Geschlecht, chronisch-toxischer und kanzerogener Wirkung wird für wahrscheinlich gehalten [4, 5]. Inwieweit die Verunreinigung (0,02 g/kg Mono- und Dichloracetylen)* des in diesem Versuch eingesetzten VDC [3-5] die Tumoren mitverursacht haben kann, ist derzeit unklar. Aufgrund der Siedepunkte ist aber eine Mischexposition mit diesen Verunreinigungen anzunehmen. In einer Langzeit-Inhalationsstudie (Kanzerisierungsstudie) mit Dichloracetylen (DCA) wurden je 30 männliche und 30 weibliche NMRI-Mäuse und Wistar-Ratten pro Versuchsgruppe exponiert [17]. Die Dosen waren sehr niedrig (Maus: 9 ml/m3, 6 Std./Tag, 2 Tage/Woche, 12 Monate; 2 ml/m3, 6 Std./Tag,1 Tag/Woche,18 Monate; 2 ml/m3, 6 Std./Tag, 2 Tage/ Woche, 18 Monate; Ratte: 14 ml/m3, 6 Std./Tag, 2 Tage/Woche,18 Monate; Kontrolle: Exposition unter identischen Bedingungen ohne DCA). Es wurde eine sehr deutliche Zunahme der Bildung von Cystadenomen in der Region der proximalen Tubuli der Niere bei allen DCA-exponierten Ratten und Mäusen gefunden. Ferner wurden – statistisch signifikant – Cystadenokarzinome bei männlichen Mäusen diagnostiziert; die Anzahl war in der Gruppe 2 ml/m3 (1 Tag/Woche, 18 Monate) mit 12/30 Tieren am größten. Bei den männlichen Mäusen der Kontrolle und allen weiblichen Mäusen traten keine Cystadenokarzinome auf. Es ist zu beachten, daß die Befunde von Maltoni [3-5] an der Niere der Swiss-Maus hinsichtlich Lokalisation und Ausbildung sehr ähnlich sind. Ferner kann VDC an Metalloberflächen z. B. unter Wärmeeinwirkung Monochloracetylen bilden, besonders unter Einwirkung alkalischer Reinigungsmittel [18]. Die von Maltoni verwendeten Inhalationskammem bestanden aus Edelstahl und Glas [5]. Keine VDC-bedingten Tumoren wurden vom gleichen Untersucher in Inhalationsversuchen beim Chinesischen Hamster (s. Tab. 1, C) und bei Sprague-Dawley-Ratten festgestellt (s. Tab. 1, A). In einer weiteren Inhalationsstudie [6, 7] mit VDC an CD-Ratten und CD-1-Mäusen über 52 Wochen, 5mal wöchentlich 6 Stunden, ohne Nachbeobachtung (s. Tab. 1, E und F), in der Vinylchlorid (VC) parallel geprüft wurde, traten nach Inhalation von jeweils 55 ml/m3 VDC die für VC typischen Leberhämangiosarkome bei 2/35 männlichen und 1/35 weiblichen Mäusen auf sowie bei 2/36 männlichen Ratten Hämangiosarkome, je 1 in Mesenteriallymphknoten und im Subkutangewebe. In der Kontrolle traten keine Hämangiosarkome auf. Die Möglichkeit einer unerwünschten Exposition gegenüber VC (Querkontamination) wurde anläßlich der Bethesda „Conference on Comparative Metabolism and Toxicity of Vinyl Chloride Related Compounds” (1977) diskutiert [zit. in 5]. Ferner wurden bei 6/35 männlichen Mäusen, die VDC (55 ml/m3) exponiert waren, und bei 1/26 männlichen Mäusen der Kontrolle bronchoalveoläre Adenome in Form sehr kleiner Knötchen diagnostiziert. Diese Tumoren sind nach Ansicht der Autoren sehr wahrscheinlich nicht VDC-bedingt und treten bekanntlich spontan bei älteren Mäusen auf [7]. Ebenso können gemäß Interpretation durch die Autoren die bei 3 exponierten Mäusen (2 männliche, 1 weibliche) aufgetretenen Hepatome als spontan entstanden beurteilt werden, obwohl bei den Mäusen der Kontrollgruppe keine gefunden wurden. Solche Tumoren entstehen bei Mäusen spontan in kleiner Anzahl in höherem Alter [7]. In einer Wiederholungsstudie [8] mit CD-Ratten und CD-1-Mäusen bei wiederum 55 ml/m3 VDC (VC wurde ebenfalls parallel geprüft) – diesmal mit einjähriger Nachbeobachtungkonnte das Ergebnis des 1. Versuches nicht bestätigt werden (s. Tab. 1, G und H). Es trat lediglich bei 1 von 4 männlichen Ratten nach 1monatiger Exposition und 52 Wochen Nachbeobachtung 1 malignes, wenig differenziertes Hämangiosarkom in der Leber auf, nicht jedoch bei Ratten, die 3, 6 und 10 Monate exponiert waren (5mal wöchentlich 6 Stunden) und 52 Wochen nachbeobachtet wurden sowie nicht bei Mäusen, die 1, 3 und 6 Monate (5mal wöchentlich 6 Stunden) exponiert waren und ebenfalls 52 Wochen nachbeobachtet wurden. VC verursachte hingegen in diesem Versuch mit steigender Expositionsdauer und konzentrationsabhängig bei Ratten und Mäusen die typischen Hämangiosarkome in der Leber, ähnlich wie in der vorausgegangenen Inhalationsstudie [6, 7]. Obwohl die maximal verträgliche Dosis erreicht bzw. überschritten wurde, ist der Wert der Wiederholungsstudie wegen der geringen Tierzahl pro Versuchsgruppe begrenzt. Auch betrug die Nachbeobachtungszeit unabhängig von der Expositionsdauer (1–10 Monate) stets nur 52 Wochen. Bemerkenswert ist die Unempfindlichkeit der verwendeten CD-1-Mäuse in beiden Studien [6-8]. Die 52 Wochen lange Inhalation von 55 ml/m3 VDC (5mal wöchentlich 6 Std.) wurde ohne deutlich erhöhte Mortalitätsrate im Vergleich zur Kontrolle vertragen [6], und in der Wiederholungsstudie kam es erst während der Nachbeobachtung nach vorangegangener 3- bzw. 6monatiger (nicht nach 1monatiger) Exposition von 55 ml/m3 VDC (5mal wöchentlich 6 Std.) zu vermehrten Todesfällen im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle [8], während Maltoni [3-5] die Esposition von Swiss-Mäusen nach nur 4mal 4 Stunden Inhalation mit 50 ml/m3 VDC in der Atemluft wegen schwerer toxischer Symptome und hoher Mortalität abbrechen mußte. In einer DNA-Bindungsstudie [19] zeigten männliche CD-1-Mäuse bereits nach 0 ml/m3 1maliger 6stündiger 14C-VDC-Inhalation mit den Konzentrationen 10 und 50 ml/m3 histopathologisch Gewebsschäden in der Niere. In einer weiteren Studie an Sprague-Dawley-Ratten waren bei Gabe von VDC im Trinkwasser (s. Tab. 1, I; [9-11]) keine auf VDC zurückzuführenden Neubildungen feststellbar, obwohl die maximal tolerierbare Dosis klar erreicht wurde [9, 11] und die Applikationsdauer mit 2 Jahren (keine Nachbeobachtung) als ausreichend angesehen werden kann. In einer von derselben Arbeitsgruppe an Sprague-Dawley-Ratten durchgeführten Inhalationsstudie (s. Tab. 1, J; [9, 10]) wurde die maximal tolerierbare Dosis ebenfalls erreicht; VDC-induzierte Tumoren [9, 12] wurden nicht diagnostiziert. Applikationsdauer einschließlich Nachbeobachtung und Tierzahl pro Versuchsgruppe waren ausreichend. In einer jüngst veröffentlichten NTP-Studie [13] mit ausreichender Tierzahl, in der Ratte und Maus VDC in Maiskeimöl per Schlundsonde über 2 Jahre appliziert wurde (s. Tab. 1, K und L), traten keine VDC-bedingten Tumoren auf. Die bei weiblichen Mäusen in der niedrigen Dosisgruppe signifikant vermehrten Lymphome werden als nicht VDC-bedingt angesehen, da sie in der hohen Dosisgruppe und bei männlichen Mäusen nicht auftraten. Eingeräumt wird von den Autoren und von einem Kommentator [13], daß die maximal tolerierbare Dosis möglicherweise nicht erreicht wurde, obwohl histopathologisch Leber- und Nierenaffektionen diagnostiziert werden konnten, die als substanzbedingter toxischer Effekt anzusprechen sind. Diese Vermutung muß vor dem Hintergrund neuerer Vorschläge zur Dosisfindung für Kanzerisierungsstudien (z. B. der OECD-Prüfvorschrift 451) [20] zur Festlegung der höchsten Dosis als “minimal toxische Dosis” mit nur marginal toxischen Effekten gesehen werden, die in diesem Versuch sicher auftraten bzw. deutlich überschritten wurden. Die Definition der “maximum tolerated dose (MTD)” als minimal toxische Dosis wird 1984 auch vom “(US)-NTP-Board of Scientific Counselors” des “Ad hoc panel on chemical carcinogenesis testing and evaluation” vertreten [21]. Inhalationsstudien [14] an Wistar- und Sprague-Dawley-Ratten (s. Tab. 1, M und N) ergaben ebenfalls keine Hinweise auf VDC-induzierte Tumoren. Bei Wistar-Ratten trat der Typ der diagnostizierten Tumoren („Retikulumzellsarkome vom nichtsyncytialen Typ”) in den VDC-Gruppen mit etwa gleicher Häufigkeit und Lokalisation auf wie bei den Kontrollen [14]. Die bisher nur makroskopisch erhobenen pathologischen Befunde an Sprague-Dawley-Ratten deuten ebenfalls nicht auf eine VDC-abhängige Tumorentstehung hin. Zumindest in der Studie an Wistar-Ratten war die maximal tolerierbare Dosis erreicht oder sogar überschritten, da während des Versuches die Konzentration von VDC von 200 auf 100 ml/m3 herabgesetzt wurde, um schwerwiegende toxische Effekte zu vermeiden, und da die VDC-exponierten Ratten eine kürzere Lebenserwartung hatten als die Kontrolltiere. Die Anzahl der eingesetzten Ratten entsprach in beiden Versuchen nicht ganz den heutigen Anforderungen, die Versuchsdauer bis zum Spontantod war ausreichend. Ponomarkov u. Mitarbeiter ([15], s. Tab. 1, O) applizierten weiblichen BD IV-Ratten 1mal 150 mg VDC in Olivenöl mit der Schlundsonde am 17. Trächtigkeitstag. Eine ausreichende Anzahl der frisch abgesetzten Nachkommen erhielt 1mal 50 mg/kg VDC/ Woche auf Lebenszeit. Nach den berichteten Leberschäden zu urteilen, war die maximal verträgliche Dosis erreicht bzw. überschritten. Lebertumoren wurden in geringer Anzahl (1/81 männliche, 3/80 weibliche) bei den behandelten Tieren, nicht aber in der Kontrolle gefunden; die Anzahl von Meningealtumoren war bei VDC-behandelten männlichen Ratten gegenüber den Kontrollen nicht signifikant (p = 0,37) erhöht (6/81 zu 1/49). Eine VDC-Abhängigkeit kann nicht ausgeschlossen werden, ist jedoch nicht sehr wahrscheinlich. Berücksichtigt werden muß bei der Wertung zusätzlich, daß bereits in utero (17. Tag nach Gestation) – in einem sehr empfindlichen embryonalen Stadium – eine erhebliche Beeinträchtigung durch Behandlung der Muttertiere erfolgte. Die Autoren selbst messen der Studie nur eine eingeschränkte Aussagekraft („limited evidence”) bezüglich einer möglichen Kanzerogenität von VDC zu. Van Duuren u. Mitarbeiter [16] führten 3 Versuche mit je 30 weiblichen Swiss Ha: ICR-Mäusen durch. In einer 2-Phasen-Kanzerisierungsstudie [16] auf Initiatorwirkung (Tab. 1, R) wurden 121 mg VDC/Tier 1mal appliziert. 14 Tage später begann die Behandlung mit Phorbolmyristatacetat (PMA; 5 µg/Tier 3mal/Woche). Dabei traten signifikant vermehrt bei 8/30 Tieren Papillome und bei 1/30 ein Hautkarzinom auf. Nach Ansicht der Autoren wirkt VDC als Initiator an der Haut. Die höhere Anzahl von Papillomen war statistisch signifikant (p < 0,005); jedoch ist nicht ersichtlich, ob der Vergleich gegen die Lösungsmittelkontrollen oder gegen die PMA-Kontrollen durchgeführt wurde. Ferner muß bei der Bewertung dieser Aussage berücksichtigt werden, daß ausnahmslos bei allen 14 anderen parallel auf Initiatorwirkung geprüften Substanzen sowie bei der PMA-Kontrolle (bei 9/120 bzw. 6/90 Mäusen) Papillome an der Haut der Maus auftraten sowie vereinzelt squamöse Zellkarzinome (auch bei der PMA-Kontrolle bei 1/120 bzw. 2/90 Mäusen). Auch in einer früheren Untersuchung [22] konnte derselbe Autor nachweisen, daß der Promotor (PMA) selbst bei Konzentrationen von 3mal wöchentlich 5 bzw. 25 µg an der Haut weiblicher ICR/Ha Swiss-Mäuse Papillome erzeugt (2/20 und 9/20). In einem späteren Versuch (Tab. 1, P) wurden 40 und 121 mg VDC/Tier in Aceton 3mal wöchentlich über die Lebenszeit auf die Haut appliziert. Substanzbedingte Tumoren wurden nicht beobachtet. Ebensowenig fand sich eine kanzerogene Wirkung bei 1mal wöchentlicher subkutaner Verabreichung (Tab. 1, Q) von 2 mg VDC pro Tier in Trioctanoin. In diesen Versuchen entsprach die Tierzahl nicht ganz den heutigen Anforderungen. Somit zeigte VDC nur in einem Inhalationsversuch von insgesamt 18 Langzeitstudien mit unterschiedlichen Applikationswegen in toxischen Konzentrationen an männlichen Swiss-Mäusen eine tumorigene Wirkung. Diese kann jedoch möglicherweise durch chronische Organschädigungen ausgelöst und/oder durch Verunreinigungen im verwendeten VDC mitverursacht worden sein. Von den Versuchen mit negativem VDC-bedingten Tumorbefund entsprechen mehrere hinsichtlich der Dauer der Exposition, der Dauer der Nachbeobachtung und der Anzahl der eingesetzten Tiere nicht den Anforderungen, die an Kanzerisierungsstudien heute gestellt werden. Trotz dieser Mängel deuten jedoch die vielen Negativbefunde darauf hin, daß, wenn wirklich ein kanzerogenes Potential vorliegen sollte, dies verhältnismäßig schwach sein dürfte. 2.3 Reproduktionstoxizität In der bisher vorliegenden Begründung des MAK-Wertes (abgeschlossen 20.6.1979) sind sämtliche bis dahin negativen Befunde zur Teratogenität zusammengefaßt [23]. Bei Expositionskonzentrationen, die eine geringe oder keine maternale Toxizität verursachten (inhalativ 20 ml/m3 bei Ratten und 80 ml/m3 bei Kaninchen; im Trinkwasser 200 ppm bei Ratten), zeigte sich keine Wirkung auf die embryonale und fötale Entwicklung [23]. Auch in einer späteren 3-Generationen-Reproduktionsstudie [24] an Sprague-Dawley-Ratten bei Gabe von 0, 50, 100 und 200 ppm VDC im Trinkwasser über 100 Tage vor Verpaarung für die F0-Generation und dann kontinuierlich über 3 Folgegenerationen mit insgesamt 6 Würfen, zeigte sich keine negative Beeinflussung der Reproduktionsparameter. Es wurde jedoch eine leichte Leberschädigung bei den erwachsenen Tieren in den beiden oberen Konzentrationsgruppen beobachtet. 2.4 Mutagenität Auch die in der vorhergehenden Dokumentation nicht zitierten Untersuchungen bestätigen, daß VDC an Bakterien [25-28] und Hefe [29] nur nach metabolischer Aktivierung mutagen wirkt. Für die Hefe ergab sich eine mutagene Wirkung nicht nur in vitro, sondern auch im „host-mediated-assay” an der Maus [29]. Bezüglich des Aktivierungspotentials konnten deutliche Organ- und Speziesunterschiede herausgearbeitet werden [27]: Maus-Leber > Ratte-Leber, Maus-Niere > Ratte-Niere; Maus-Leber > Mensch-Leber. Eine sehr detaillierte Untersuchung [26] zeigte nach Zusatz von S 9-Mix aus Gewebshomogenaten von Swiss-Webster-Maus, Sprague-Dawley-Ratte und Chinesischem Hamster (Fue: FUST (bas)) aus den Zuchtlinien von Maltoni (die gleichen Stämme wurden in den Inhalationsstudien von Maltoni [3-5] mit positivem Tumorbefund bei der männlichen Maus verwendet) sowie C57BL-6JHan-Maus eine deutliche Differenzierung der mutagenen Wirkung auf Salmonellenstämme: Maus (Leber, beide Stämme und Geschlechter) und Chinesischer Hamster (Leber) > Ratte (Leber) > Mensch (Leber) > Chinesischer Hamster (Niere) > Maus (Niere, beide Stämme, männlich) > Ratte (Niere) und Maus (Niere, weiblich). In einer anderen Studie [28] ergab die metabolische Aktivierung mit Leber- und Nierenpräparationen von unbehandelten Mäusen nur eine schwache Wirkung. Bei mit Aroclor induzierten Tieren zeigte sich ein deutlicher Anstieg der Wirkung. Gewebspräparationen von Ratten gaben nur nach Aroclor-Induktion positive Befunde. Orientierende Untersuchungen an Primaten veranlaßten den Autor zu der Vermutung, daß Primaten in ihrer metabolischen Aktivierung eher der Ratte als der Maus entsprechen. Betrachtet man die Speziesabhängigkeit der metabolischen Aktivierung, so steht sie im Einklang mit den Ergebnissen der Langzeitstudien, die nur an der Maus eine nennenswerte tumorigene Wirkung zeigten. Zur organspezifischen Wirkung ergab sich dagegen keine Vergleichbarkeit zwischen in vivo- und in vitro-Untersuchung. Ein Zusatz von gereinigter Epoxidhydrolase zum S 9-Mix hatte keinen Einfluß auf die mutagene Aktivität, während ein Zusatz von Glutathion diese bis zu 50% reduzierte [26]. An V79-Zellen des Chinesischen Hamsters in Gegenwart von S 15-Mix aus Lebern von mit Phenobarbital vorbehandelten Ratten und Mäusen erwies sich VDC als nicht mutagen, während Vinylchlorid, das in der gleichen Untersuchung unter den gleichen Bedingungen mitgeprüft wurde, eine dosisbezogene mutagene Wirkung zeigte [30]. 2.5 Beeinflussung metabolisierender Enzymsysteme durch VDC [26] Hierzu wurden Mäuse bei 10 und 50 ml/m3 sowie Ratten bei 200 ml/m3 über 6 Stunden pro Tag 1–8 Tage lang gegenüber VDC exponiert. Die Enzymaktivitäten wurden anschließend in Leber und Niere bestimmt. Die Vorbehandlung mit VDC verursachte keine Induktion, dagegen teilweise eine Senkung der Monooxygenase-Aktivität. Während die Epoxidhydrolase-Aktivitäten meistens unverändert oder etwas verstärkt waren, war bezeichnenderweise in der Niere männlicher Mäuse (Zielorgan der chronisch-toxischen und kanzerogenen Wirkung) diese Enzymaktivität anfänglich in der hohen Dosis gesenkt. Die Glutathion-S-Transferase-Aktivität in der Niere männlicher Mäuse war bei 50 ml/m3 deutlich vermindert. Die Ergebnisse der Enzymuntersuchungen deuten auf verminderte Entgiftung aktiver Metaboliten in der Niere männlicher Mäuse hin und bieten einen Interpretationsweg für die tierexperimentellen Befunde. 2.6 DNA-Synthese und DNA-Reparatur Eine neuere Studie zur DNA-Alkylierung, DNA-Reparatur und DNA-Replikation durch VDC [19] im Vergleich mit der Positivkontrolle Dimethylnitrosamin (DMN) in Leber und Niere männlicher Sprague-Dawley-Ratten und männlicher CD-1-Mäuse nach Dampfexposition von 10 und 50 ml/m3 VDC für 6 Stunden zeigte, daß nach 50 ml/m3 14C-VDC die DNA-Alkylierung in Leber und Niere beider Tierarten minimal war. Ebenso war die DNA-Reparatur in der Niere der Maus (50 ml/m3 VDC) nur 38% höher als in der unbehandelten Kontrollgruppe, während die DNA-Reparatur in der Leber von Mäusen, injiziert mit 20 mg/kg DMN (Positivkontrolle), 637% betrug. Dabei ist besonders zu beachten, daß Nitrosamine, im Verhältnis zu ihrem tatsächlichen kanzerogenen Potential, im DNA-Reparaturtest nur schwach wirksam sind [31, 32]. Es traten jedoch nach 10 und 50 ml/m3 VDC-Inhalation in der Niere der Maus histologisch nachgewiesene Gewebsschäden in Form einer progressiven Nekrose bei 50 ml/m3 und leichterer Schäden bei 10 ml/m3 („leichte Dilatation, Schwellung”) auf. Bei 50 ml/m3 wurde auch eine signifikant (p < 0,05) gesteigerte DNA-Replikation (25fach) festgestellt, während bei 10 ml/m3 nur noch eine etwa 8fache Zunahme der 3H-Thymidin-Inkorporation in das Nierengewebe gefunden werden konnte. Eine Dosisabhängigkeit ist erkennbar. Die DNA-Replikation in der Mausleber (50 oder 10 ml/m3) oder in der Leber und Niere von Ratten (10 ml/m3) wurde nicht verstärkt. Diese Ergebnisse legen den Schluß nahe, daß die bei VDC-exponierten Mäusen beobachteten Nierentumoren [3-5] vorrangig nicht durch gentoxische Wirkungen, sondern durch eine toxische Gewebsschädigung verursacht werden. 3 Begründung des MAK-Wertes Nach den vorliegenden Erfahrungen sind durch die Exposition am Arbeitsplatz beim Menschen keine Beeinträchtigungen der Gesundheit und keine toxischen Wirkungen bei wiederholter Inhalation bekannt geworden. Durch epidemiologische Studien konnte für den Menschen kein erhöhtes Krebsrisiko nachgewiesen werden. VDC wirkt in subakuten und chronischen Tierversuchen toxisch auf Leber und Niere. Die hepatotoxische und nephrotoxische Wirkung von VDC ist sehr stark von der Tierart abhängig, die hepatotoxische Wirkung auch vom Ernährungszustand der Tiere. VDC wirkt an Bakterien im Ames-Test und an Hefen (in vitro) nur nach metabolischer Aktivierung mutagen. Eine deutliche Speziesabhängigkeit der metabolischen Aktivierung wurde nachgewiesen. An Hefen zeigte VDC auch eine mutagene Wirkung in vivo im „host-mediated-assay” an der Maus. DNA-Alkylierung, DNA-Repair und DNA-Replikation in Leber und Niere männlicher Ratten waren nach VDC-Dampfexposition im Vergleich zur Positivkontrolle DMN minimal; ebenso DNA-Alkylierung und DNA-Repair in beiden Organen männlicher CD-1-Mäuse. In der Niere dieser Mäuse traten jedoch Gewebsschäden und eine deutlich gesteigerte DNA-Replikation auf. In chronischen Versuchen an verschiedenen Ratten- und Mäusestämmen (Inhalation und über Trinkwasser) und Hamstern (Inhalation) wirkte VDC nicht kanzerogen. Diese Versuche entsprechen aber teilweise nicht den heutigen Anforderungen wegen ungenügender Dauer von Exposition und Nachbeobachtung und geringer Anzahl der eingesetzten Tiere. Lediglich in einer einzigen Inhalationsstudie mit Swiss-Mäusen traten bei 25 ml/m3 VDC chronisch-toxische Leber- und Nierenschäden und in größerer Anzahl Nierenadenokarzinome – vorwiegend bei männlichen Mäusen – auf. Bei 50 ml/m3 mußte die Inhalation nach 4 Expositionen wegen hoher Mortalität abgebrochen werden; auch bei den überlebenden Tieren dieser Gruppe trat ein Nierenkarzinom auf. Die chronische Inhalation von 10 ml/m3 wurde in dieser Studie von Swiss-Mäusen jedoch ohne Leber- und Nierenschädigungen vertragen. Auch Nierenadenokarzinome traten in dieser Gruppe nicht auf. Die toxische und kanzerogene Wirkung von VDC ist somit sehr wahrscheinlich stammesund geschlechtsspezifisch. Die Tumoren sind möglicherweise nicht durch gentoxische, sondern durch nichtspezifische Mechanismen als Ergebnis starker toxischer Schädigungen der Niere, begleitet von kompensatorischem Wachstum, verursacht worden. Die Senkung der Epoxidhydrolase-Aktivität und die ausgeprägte konzentrationsabhängige Reduzierung der Glutathion-S-Transferase-Aktivität im Nierengewebe männlicher Mäuse lassen eine Sonderstellung der Mäuseniere in der metabolischen Umwandlung von VDC im Vergleich zu anderen Organen, dem weiblichen Geschlecht und anderen Spezies vermuten. Bei der DNA-Replikation im Nierengewebe der männlichen Maus ist – parallel zu den histologisch erkennbaren Schädigungen – ebenfalls eine Dosisabhängigkeit erkennbar. Wegen des geringen Abstandes jedoch zwischen nicht toxischer sowie toxischer und kanzerogener Wirkung bei Swiss-Mäusen wird der MAK-Wert für VDC von 10 ml/m3 (≙ 40 mg/m3) auf 2 ml/m3 (≙ 8 mg/m3) gesenkt. VDC wird unter MAK-Wert-Bedingungen in die Gruppe C der nicht fruchtschädigenden Arbeitsstoffe eingeordnet. Weitere Untersuchungen zur Dosis-Wirkungsbeziehung und Speziesabhängigkeit der Nierentoxizität sind erforderlich. Daher verbleibt VDC zunächst dem Abschnitt III B zugeordnet. End Notes * Vergleich der Siedepunkte: VDC: KP760 = +31,7°C, Monochloracetylen: Kp = −32 bis −30°C, Dichloracetylen: Kp743 = +29°C (Ullmann, 5. Bd., S. 427 und 434, 1954). Literatur 1Thiess, A. M., R. Frenzel-Beyme: “Mortality study of vinylidene chloride exposed persons in the BASF”, Proc. Vth Medichem.-Congress, San Francisco, USA, 1977 2Klimisch, H. J., R. Link, W. G. Stocker, A. M. Thiess: “Investigation of the mortality of workers predominantly exposed to vinylidene chloride”, Proc. Medichem.-Congress, Paris, France, 1982, im Druck 3Maltoni, C.: Environm. Hlth Perspect. 21, 1 (1977) 4Maltoni, C., G. Cotti, L. Morisi, P. Chieco: Med. d. Lavoro 68, 241 (1977) 5Maltoni, C., G. Cotti, P. Chieco: “Chronic toxicity and carcinogenicity bioassays of vinylidene chloride”, Acta Oncol. 5 (2), 91 (1984) 6Lee, C. C., J. C. Bhandari, J. M. Winston, W. B. House, P. J. Peters, R. L. Dixon, J. S. Woods: Environm. Hlth Perspect. 21, 25 (1977) 7Lee, C. C., J. C. Bhandari, J. M. Winston, W. B. 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