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• W4249043399 abstract "Free Access Rotenon [MAK Value Documentation in German language, 2000] 2000. Documentations and Methods First published: 31 January 2012 https://doi.org/10.1002/3527600418.mb8379d0030 AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onEmailFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Veröffentlicht in der Reihe Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe, 30. Lieferung, Ausgabe 2000 Der Artikel enthält folgende Kapitel: Allgemeiner Wirkungscharakter Wirkungsmechanismus Toxikokinetik und Metabolismus Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung Metabolismus Erfahrungen beim Menschen Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen Akute Toxizität Subakute, subchronische und chronische Toxizität Wirkung auf Haut und Schleimhäute Allergene Wirkung Reproduktionstoxizität Fertilität Entwicklungstoxizität Genotoxizität Kanzerogenität Bewertung MAK-Wert nicht festgelegt, vgl. Abschnitt II b der MAK-und BAT-Werte-Liste Spitzenbegrenzung - Hautresorption (2000) H Sensibilisierende Wirkung - Krebserzeugende Wirkung - Fruchtschädigende Wirkung - Keimzellmutagene Wirkung - BAT-Wert - Synonyma - Chemische Bezeichnung 1,2,12,12a-Tetrahydro-8,9-dimethoxy 2-(1-methylethenyl)-(1)benzo-pyra nol[3,4-b]furo[2,3-h](1)benzopyran- 6(6aH)-on CAS-Nr. 83-79-4 Formel C23H22O6 Molmasse 394,4 Schmelzpunkt 165–166 °C Siedepunkt n.a. Löslichkeit unlöslich in Wasser (15 mg/l 100 °C), löslich in organischen Lösungsmitteln log Pow n.a. Rotenon ist ein vielseitig wirkendes Schädlingsbekämpfungsmittel, es wird gegen Insekten im Acker-, Obst- und Gartenbau, gegen Ektoparasiten in der Nutztierhaltung sowie gegen unerwünschte Fischarten in der Teichfischwirtschaft eingesetzt. Gewonnen wird es aus den Wurzeln verschiedener Pflanzen (Leguminosen) der wärmeren Klimazonen. Zum praktischen Einsatz kommen Pulver aus den gemahlenen Wurzeln, die außer Rotenon auch andere Rotenoide enthalten, und verschiedene Formulierungen der Reinsubstanz. Reines Rotenon ist farblos, in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln dagegen löslich. An der Luft und im Licht wird es zu gelben, orangen und roten Produkten oxidiert. Der bisher gültige MAK-Wert für Rotenon wurde 1957 in Anlehnung an den damaligen TLV-Wert festgesetzt. Die vorliegende Begründung basiert zum Teil auf einer Zusammenstellung toxikologischer Daten zu Rotenon (ACGIH 1992). 1 Allgemeiner Wirkungscharakter Rotenon in der Form von einatembarem Staub besitzt eine hohe akute Toxizität, die vermutlich auf der Hemmung der Elektronentransportkette in den Mitochondrien beruht. Die orale Toxizität hängt von der Resorbierbarkeit, d. h. von der Partikelgröße und vom Vehikel ab. Vergiftungssymptome sind anfangs Atemstimulierung, danach Atemdepression, Inkoordination, Krämpfe, Muskeltremor und Atemversagen. Auf der Haut wirkt Rotenon schwach, am Kaninchenauge stark reizend. Die Befunde zur Genotoxizität sind uneinheitlich. In bakteriellen Tests induziert Rotenon keine Genmutationen, ein positiver Befund von unklarer Relevanz wurde in Maus-L5178Y-Zellen erhalten. SCE wurde nicht oder nicht eindeutig induziert; Tests auf DNA-Schäden durch Nachweis von UDS und mit der Methode der alkalischen Elution ergaben keine Hinweise auf genotoxische Wirkung. Rotenon ist ein Spindelgift. Numerische, jedoch keine strukturellen Chromosomenaberrationen wurden in Kulturen von chinesischen Hamsterzellen nachgewiesen. In Kulturen menschlicher Lymphozyten wurden Mikrokerne, jedoch ebenfalls keine strukturellen Chromosomenaberrationen festgestellt. Erhöhte Mammatumorinzidenzen bei weiblichen Ratten nach oraler und i. p. Applikation waren in mehreren anderen Studien nicht reproduzierbar. Bei männlichen Ratten wurde eine erhöhte Nebenschilddrüsentumorrate beobachtet, deren statistische Signifikanz jedoch zweifelhaft war. Bei männlichen Mäusen wurde eine Verminderung hepatozellulärer Tumoren beobachtet, so dass eine antikanzerogene Wirkung diskutiert wird. Insgesamt weisen die Studien nicht auf ein kanzerogenes Potential von Rotenon hin. 2 Wirkungsmechanismus Rotenon ist einer der stärksten bekannten Hemmstoffe der Elektronentransportkette in den Mitochondrien; es hemmt die NADH-Ubichinon-Reduktase und führt so zu ATP-Mangel (Ueno et al. 1996). Es wirkt außerdem als Spindelgift, indem es die Bildung der Mikrotubuli hemmt (Barham und Brinkley 1976). Die Hemmung der Mikrotubuli-Bildung durch Rotenon erfolgt kompetitiv mit der durch Colchizin (Marshall und Himes 1978). Zur Frage einer antikanzerogenen Wirkung von Rotenon wurden mechanistische Untersuchungen durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass Rotenon bei denselben Konzentrationen, die im Langzeitversuch mit männlichen B6C3F1-Mäusen eingesetzt wurden (600 und 1200 ppm im Futter), die Leberzellproliferation bei diesen Tieren zu über 90% hemmt. Dagegen hatte Rotenon keinen Einfluss auf die peroxisomale β-Oxidation (cyanid-insensitive Palmitoyl-CoA-Oxidation) und die Catalase-Aktivität in der Leber (Cunningham et al. 1995). In einer weiteren Untersuchung erhielten männliche B6C3F1-Mäuse zwecks Induktion von Leber-Foci zuerst 2mal/Woche 8 Wochen lang Diethylnitrosamin, danach 30 oder 60 Tage lang entweder normales Futter, Futter mit Rotenon (600 ppm), mit dem Peroxisomenproliferator WY-14,643 (1000 ppm) oder mit beidem. Rotenon allein änderte Anzahl und Volumen präneoplastischer Foci in der Leber nicht, dagegen führte WY-14, 643 zu einer signifikanten Zunahme im Vergleich zur Kontrolle. Bei zusätzlicher Behandlung mit Rotenon unterblieb die Zunahme. WY-14,643 steigerte im normalen Lebergewebe die DNA-Synthese, bei Kombinationsbehandlung mit WY-14,643 und Rotenon wurde die Steigerung unterdrückt. Auch in den Foci war bei WY-14,643-Fütterung die DNA-Synthese gesteigert, bei Kombinationsbehandlung die Steigerung unterdrückt (Isenberg et al. 1997). Die Hemmung einer gesteigerten Proliferation und DNA-Synthese sind plausible Mechanismen einer antikanzerogenen Wirkung. Rotenon und die ihm nah verwandten Rotenoide Deguelin und Tephrosin hemmen die Induktion der Ornithindecarboxylase durch Phorbolester in einer epidermalen Zelllinie von der Maus („308-Zellen”) und in menschlichen MCF-7-Zellen bei nicht-toxischen Konzentrationen (Fang und Casida 1998; Gerhäuser et al. 1995). 3 Toxikokinetik und Metabolismus 3.1 Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung Zur Resorption von Rotenon nach inhalativer oder dermaler Exposition liegen keine Daten vor. Vier Stunden nach der oralen Verabreichung einer nicht toxischen Dosis von 14C-Rotenon an Mäuse (12 µg Rotenon gelöst in DMSO pro 18 g Maus, entsprechend 0,67 mg/kg KG) wurde folgende Verteilung der 14C-Aktivität gefunden: Gehirn 0,04%, Niere 0,6%, Leber 4,4%, Dünndarm 21,6%. Im Urin wurden bei Ratte (k. A. zur Dosis) und Maus innerhalb von 22 bzw. 24 Stunden 19,5% und 20% der 14C-Dosis ausgeschieden, zum größten Teil als Metaboliten (Fukami et al. 1969). Nach oraler oder i.p. Applikation von 14C-Rotenon (0,29 mg/kg KG; 14C-Markierung in einer Methylether-Gruppe) an männliche Albino-Mäuse und Ratten wurde von den Mäusen 27%, von den Ratten 12,5% der 14C-Aktivität innerhalb 50 Stunden als 14CO2 abgeatmet, unabhängig von der Applikation. Im Urin wurden 7–17% der Aktivität ausgeschieden (Unai et al. 1973). 3.2 Metabolismus Rotenon wird bei Säugern, Fischen und Insekten durch Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen metabolisiert. Dabei erfolgen oxidative Dealkylierung an den Methylether-Gruppen (Unai et al. 1973) und Hydroxylierung an aromatischen Positionen. Als Metaboliten wurden bei Maus, Ratte und Karpfen 8-Hydroxyrotenon, 6,7-Dihydro-6, 7-dihydroxyrotenon und verschiedene Rotenolone nachgewiesen (Fukami et al. 1967, 1969). Im Sonnenlicht und bei Anwesenheit von Sauerstoff entstehen aus Rotenon neben anderen Photooxidationsprodukten auch solche mit Epoxidstruktur (Cheng et al. 1972); diese wurden auf mutagene Wirkung nicht untersucht. Ob sie auch bei der metabolischen Aktivierung von Rotenon in der Leber entstehen, ist nicht bekannt. 4 Erfahrungen beim Menschen Bei Arbeitern, die in den 30er Jahren bei der Rotenonproduktion feinem Rotenonstaub exponiert waren, traten Dermatitis in der Genitalregion, ulzerative Rhinitis mit völligem Geruchsverlust sowie Reizung in Hautfalten auf, wo die Staubansammlung durch Schweiß gefördert wurde (ACGIH 1992). Rotenonpulver wurde vier Personen zweimal täglich 30 Tage lang in die Achselhöhle appliziert. Bei einer Person entwickelte sich eine vorübergehende schwache Rötung, eine weitere empfand ein sehr leichtes Brennen. Applikation von 10% Rotenon in Vaseline auf den Unterarm erzeugte keine Reizung. Freiwillige, die Derris (ein Rotenon-haltiges Pflanzenmaterial) oder einen wässrigen Extrakt vorübergehend in den Mund nahmen, hatten ein Gefühl der Taubheit sowie metallischen Geschmack, die 3–4 Stunden anhielten (ACGIH 1992). Beim versehentlichen Trinken eines Rotenon-haltigen Insektizids ereignete sich eine tödliche Vergiftung: ein dreieinhalb Jahre altes Mädchen trank etwa 10 ml des Präparates. Nach den Anfangssymptomen Erbrechen und Schläfrigkeit kam es zu Bewusstlosigkeit. Etwa 2 Stunden nach der Aufnahme des Giftes setzte die Notfallbehandlung ein. Zu der Zeit war keine spontane Atmung und kein Herzschlag festzustellen. Das Kind starb etwa 8 Stunden nach Aufnahme des Gifts an Atemstillstand. Postmortem-Analysen zeigten im Mageninhalt eine Rotenonkonzentration von 1260 mg/kg. In Blut, Niere und Leber wurden Konzentrationen von 2–4 mg/kg festgestellt, in Thymus, Hirn und Muskel war Rotenon nicht nachweisbar. Die aufgenommene letale Dosis wurde auf 40 mg/kg KG geschätzt (De Wilde et al. 1986). 5 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen 5.1 Akute Toxizität Die Resorption und resultierende Toxizität von Rotenon ist wegen seiner Schwerlöslichkeit in Wasser von der Applikationsweise (Partikelgröße, Dispersion oder Lösung, Lösungsmittel) stark abhängig. Orale LD50-Werte liegen bei der Ratte im Bereich von 25 bis 132 mg/kg KG, beim Meerschweinchen im Bereich von 13 bis 130 mg/kg KG. Dermale LD50-Werte beim Kaninchen werden im Bereich von 100–200 mg/kg KG angegeben (Ray 1991). Bei i.v. Injektion werden für Ratten LD50-Werte von 0,2 und 0,3 mg/kg KG angegeben (ACGIH 1992). Symptome der akuten Vergiftung sind Atemstimulierung gefolgt von Atemdepression, Koordinationsstörungen, klonischen oder tonischen Krämpfen und Muskeltremor. Schließlich führt Atemstillstand zum Tod (ACGIH 1992). 5.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizität Es liegen nur Studien nach oraler Applikation vor. Je 5 F344-Ratten und B6C3F1-Mäuse erhielten über 14 Tage Futter mit Rotenongehalten von 0, 50, 100, 200, 400 oder 600 ppm (ca. 0–60 mg/kg KG), in einer zweiten Studie von 0, 300, 600, 1200, 2400, 4800 ppm (ca. 0–480 mg/kg KG). Dosisabhängig nahm das Körpergewicht der Ratten ab, in der zweiten Studie ab 120 mg/kg KG (1200 ppm im Futter). Zwei der 5 männlichen Ratten starben in der 240-mg/kg-Gruppe und 4/5 in der 480-mg/kg-Gruppe. Der Futterverbrauch war ab 120 mg/kg KG reduziert, das Fell war struppig, die Feces waren hart, und die Tiere saßen in gekrümmter Haltung. Klinische oder pathologische Effekte traten nicht auf. Bei den Mäusen traten keine toxischen Effekte auf (NTP 1988). In einer 13-Wochen-Studie erhielten je 10 Ratten 0, 75, 150, 300, 600 und 1200 ppm (ca. 7,5; 15; 30; 60; 120 mg/kg KG) und je 10 Mäuse 0, 600, 1900, 5000, 16000 und 50000 ppm (ca. 90, 285, 750, 2400,7500 mg/kg KG) Rotenon mit dem Futter. In der höchsten Dosisgruppe starben alle männlichen und 6 weibliche Ratten. Verzögerte Körpergewichtszunahme wurde bei den männlichen ab 30 und bei den weiblichen Ratten ab 15 mg/kg KG festgestellt. Das relative Lebergewicht war ab 30 mg/kg KG erhöht. Bei männlichen Ratten wurde Knochenmarksatrophie, Entzündung und Hyperplasie des Vormagens ab 30 mg/kg KG, bei weiblichen Ratten ab 15 mg/kg KG beobachtet. Damit läßt sich für weibliche Ratten ein NOEL von 7,5 mg/kg KG und für männliche Ratten ein NOEL von 15 mg/kg KG ableiten. Bei den Mäusen starben in der höchsten Dosisgruppe alle männlichen und weiblichen Tiere und nur ein männliches und 2 weibliche Tiere überlebten die 2400-mg/kg-Dosis. Ab 750 mg/kg KG war das Körpergewicht reduziert. Das relative Lebergewicht nahm ab 90 mg/kg KG zu. Klinische oder pathologische Effekte wurden nicht beobachtet. Aus dieser Studie läßt sich für die Maus kein NOEL ableiten (NTP 1988). In einer 2-Jahresstudie erhielten je 50 F344-Ratten und B6C3F1-Mäuse Rotenon mit dem Futter. Die Konzentrationen im Rattenfutter betrugen 38 und 75 ppm (1,8 und 3,6 mg/kg KG), im Mäusefutter 600 und 1200 ppm (♂: 111 und 242 mg/kg KG, ♀: 124 und 265 mg/kg KG). Die mittleren Tagesdosen der Mäuse waren somit ca. 70fach höher als die der Ratten. Die neoplastischen Befunde dieser Studie werden in Abschnitt 6.7 diskutiert. Bei den Ratten hatte die Behandlung keinen Einfluss auf das mittlere Körpergewicht, die Futteraufnahme und das Überleben. Bei den männlichen Ratten trat in der höchsten Dosisgruppe nicht dosisabhängig eine erhöhte Inzidenz an focalen Hyperplasien der Hypophyse auf. Bei den Mäusen war der Futterverbrauch in den 3 Gruppen gleich, die mittleren Körpergewichte waren in beiden Dosisgruppen signifikant niedriger als in den Kontrollgruppen. Das Überleben der männlichen Mäuse der hohen Dosisgruppe war signifikant (p<0,05) höher als das der Kontrolltiere. Die makroskopische und histologische Untersuchung ergab keine Hinweise auf systemisch-toxische Effekte (Abdo et al. 1988; NTP 1988; vgl. auch Abschnitt 6.7). Für nicht-neoplastische Effekte läßt sich für die Ratte ein NOEL von 1,8 mg/kg KG ableiten. Bei der Maus führte auch noch die niedrigste getestete Dosis von 111 mg/kg KG zu Körpergewichtserniedrigung, so dass kein NOEL ableitbar ist. In einer früheren Untersuchung an Ratten zur chronischen Toxizität von Derris, eines pflanzlichen Rotenonpräparates, wurde ein NOEL im Futter von 156 ppm (ca. 15,6 mg/kg KG) ermittelt (ACGIH 1992). Bei Gabe von Trinkwasser mit 2,5 ppm Rotenon (ca. 0,25 mg/kg KG) und 2,5 ppm Dimethylsulfoxid war die Körpergewichtsentwicklung stark verzögert (ACGIH 1992). 5.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute Rotenon in Form von Derris-Pulver erzeugte auf der Haut von Versuchstieren (k. w. A.) eine leichte Reizung, am Kaninchenauge eine starke Reizung und Eiterbildung (ACGIH 1992). 5.4 Allergene Wirkung Hierzu liegen keine Angaben vor. 5.5 Reproduktionstoxizität 5.5.1 Fertilität Inkubation menschlicher Spermien mit 25 µM Rotenon in vitro führte zu ATP-Depletion und Hemmung der Spermienmotilität (DeLamirande und Gagnon 1992). 5.5.2 Entwicklungstoxizität Technisches Rotenon (87% Rotenon, 13% andere Extraktstoffe) in Maisöl in Dosierungen von täglich 2,5; 5 und 10 mg/kg KG wurde von Tag 6 bis 15 der Trächtigkeit an je 20 Wistar-Ratten oral verabreicht. Die hohe Dosis tötete 60% der Muttertiere; sie führte zu signifikant verminderter Gewichtszunahme, Abnahme der Zahl lebender Feten pro Muttertier und Zunahme von Resorptionen. Skelettmissbildungen waren bei keiner Dosis signifikant vermehrt. Bei der mittleren Dosis war die Gewichtszunahme signifikant vermindert; außerdem waren hier Variationen und Anomalien des Skeletts signifikant vermehrt (Extra-Rippen, verzögerte Ossifikation des Sternebrum und fehlende Sternebra). Bei der niederen Dosis wurden keine signifikanten Effekte festgestellt (Khera et al. 1982). Wenn Sprague-Dawley-Ratten vom Tag 6 bis 15 der Trächtigkeit Rotenon im Futter in Konzentrationen von 10, 100, 200, 400, 600 oder 800 ppm (ca. 1, 10, 20, 40, 60, 80 mg/kg KG) erhielten, wurde bei den beiden höchsten Dosierungen Maternaltoxizität beobachtet, jedoch keine Spontanaborte oder Resorptionen (ACGIH 1992). 5.6 Genotoxizität In einem nicht-quantitativen Reversionstest (Blättchentest) mit E. coli WP2 war keine mutagene Wirkung von Rotenon erkennbar (Ashwood-Smith et al. 1972). In Salmonella-Mutagenitätstests zeigte Rotenon in Konzentrationen bis 10 mg/Platte in An- und Abwesenheit eines metabolischen Aktivierungssystems (Hamster- und Ratten-Leber-S9) keinen mutagenen Effekt an den Stämmen TA98, TA 100, TA1535 sowie TA 1537 (Moriya et al. 1983; Zeiger et al. 1987). Im Thymidinkinase-Test mit Maus-Lymphom-L5178Y-Zellen war Rotenon ohne Zusatz eines metabolischen Aktivierungssystems bei toxischen Konzentrationen im Bereich von 0,25 bis 4 µg/ml konzentrationsabhängig mutagen. Zwischen kleinen und großen Mutantenkolonien wurde nicht unterschieden, so dass bezüglich chromosomaler Aberrationen und Genmutationen nicht differenziert werden kann. Versuche mit einem metabolischen Aktivierungssystem wurden nicht durchgeführt (Myhr et al. 1990). Bei diesem Ergebnis sollte die hohe Toxizität sowie die Tatsache berücksichtigt werden, dass der Thymidinkinase-Test mit Maus-Lymphomzellen eine geringe Spezifität bezüglich kanzerogener Wirkung besitzt, da er bei 60% der untersuchten Nichtkanzerogene eine mutagene Wirkung anzeigt (Zeiger et al. 1990). Schwesterchromatidaustausche (SCE) wurden sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung in CHO-Zellen nicht nachgewiesen (k. A. zur Konzentration) (Tomkins et al. 1980). Auch in 2 weiteren Versuchen an CHO-Zellen war die SCE-Inzidenz ohne ein metabolisches Aktivierungssystem nicht vermehrt (Konzentrationen 0,0001− 0,0016 µg/ml), in einem von 2 Versuchen mit einem metabolischen Aktivierungssystem war sie schwach, jedoch nicht konzentrationsabhängig erhöht (Konzentrationen 0,05–1,6 µg/ml) (Anderson et al. 1990). Im NTP-Report wird dieser Befund als „equivocal” bewertet (NTP 1988). Chromosomenaberrationen wurden in CHO-Zellen bei Konzentrationen bis 100 µg/ml ohne Zusatz eines metabolischen Aktivierungssystems und bis 200 µg/ml mit einem metabolischen Aktivierungssystem nicht induziert (Anderson et al. 1990). In der Chinesischen Hamster-Zelllinie CHL wurden durch Rotenon (0,005–10 µg/ml) keine strukturellen, jedoch numerische Chromosomenaberrationen (Hypodiploidie, Hyperdiploidie, Polyploidie, Endoreduplikation) induziert (Matsumoto und Ohta 1991, 1993). Kulturen menschlicher Lymphozyten wurden nach Behandlung mit Rotenon (0,1− 1 µg/ml; 0,25-,5 µM) mit und ohne metabolische Aktivierung auf SCE, Chromosomenaberrationen und Mikrokerne untersucht. SCE und Chromosomenaberrationen wurden nicht induziert, jedoch war die Häufigkeit von Mikrokernen in den Versuchen ohne metabolische Aktivierung konzentrationsabhängig bis zum 10fachen der Spontanwerte erhöht. Mit metabolischer Aktivierung war die Mikrokerninduktion schwächer. Das Fehlen von strukturellen Chromosomenaberrationen bei deutlicher Mikrokerninduktion läßt eine Störung der Chromosomenverteilung in der Mitose durch Rotenon vermuten (Guadano et al. 1998). Außerplanmäßige DNA-Synthese (UDS) wurde in SV-40 transformierten menschlichen Fibroblasten nach Rotenonbehandlung (1–000 µM bzw. 0,39–90 µg/ml, 8 Stunden) nicht induziert (Ahmed et al. 1977). Auch in Primärkulturen von Rattenhepatozyten wurde keine Induktion von UDS durch Rotenon beobachtet (k. w. A.) (Probst und Hill 1980). DNA-Schäden wurden nach Behandlung von primären Rattenhepatozyten mit Rotenon (15–60 µM, 3 Stunden) im alkalischen Elutionstest nicht ausgelöst (Storer et al. 1996). Rotenon (12 µM bzw. 4,73 µg/ml) hemmte den Zellzyklus von CHO-Zellen in allen Phasen. Bei dieser Konzentration war die Zellatmung der CHO-Zellen nur teilweise gehemmt. Im zellfreien Versuch hemmte 12 µM Rotenon wie Colchicin die Aggregation von Tubulin zu Mikrotubuli. Dies ist vermutlich die Ursache der Mitosehemmung. Die Hemmung in den anderen Zyklusphasen könnte aus der reduzierten ATP-Versorgung resultieren (Barham und Brinkley 1976). 5.7 Kanzerogenität Kanzerogenitätsstudien wurden mit peroraler und mit i.p. Applikation von Rotenon durchgeführt. Von einer Arbeitsgruppe wurden erhöhte Inzidenzen von Mammatumoren bei weiblichen Ratten sowohl nach oraler als auch nach i.p. Applikation nachgewiesen, andere Tumorarten traten nicht auf. In diesen Studien betrug die Applikationsdauer nur 42–60 Tage und die Tiere wurden 17 oder 18 Monate nachbeobachtet (Gosalvez 1983; Gosalvez und Merchan 1973). Spätere Untersuchungen unter gleichen Versuchsbedingungen konnten die erhöhten Mammatumorinzidenzen nicht bestätigen (Freudenthal et al. 1981; Greenman et al. 1993). Da wiederum die Applikationsdauer nur 42–58 Tage betrug, sind die Studien für eine Bewertung der kanzerogenen Wirkung ungeeignet. In der bereits in Abschnitt 6.2 beschriebenen 2-Jahres-Fütterungsstudie (Abdo et al. 1988; NTP 1988) war die Inzidenz von Nebenschilddrüsenadenomen bei männlichen Ratten erhöht, die Erhöhung über die Versuchskontrolle war jedoch statistisch nicht signifikant (Kontrolle 1/41; niedere Dosis 0/44; hohe Dosis 4/44). Gegenüber den historischen Kontrollen war der Unterschied statistisch signifikant. Tumoren dieses Typs sind bei den Ratten selten, der historische NTP-Kontrollwert ist 4/1314 für unbehandelte männliche Ratten. Die erhöhte Inzidenz bei der hohen Rotenondosis wurde als „equivocal evidence” für eine kanzerogene Wirkung gewertet. Bei den weiblichen Ratten sowie bei den Mäusen ergaben sich keine Hinweise auf kanzerogene Wirkung. Auffallend war jedoch ein negativer Trend der Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen bei männlichen Mäusen (Kontrolle 12/47; niedere Dosis 12/49; hohe Dosis 1/50). Die Inzidenz bei der hohen Dosis ist ungewöhnlich niedrig und möglicherweise eine Folge der Rotenonbehandlung (NTP 1988). Zusammenfassend läßt sich feststellen, dass die erhöhte Mammatumorinzidenz in Vergleichsstudien, auch mit höheren Dosierungen und längerer Applikationsdauer nicht reproduzierbar war und die erhöhte Nebenschilddrüsentumorrate bei männlichen Ratten von zweifelhafter statistischer Signifikanz war. Insgesamt weisen die Studien nicht auf ein kanzerogenes Potential von Rotenon hin. 6 Bewertung Rotenon besitzt, als einer der stärksten bekannten Hemmstoffe der Elektronentransportkette in den Mitochondrien, eine hohe akute Toxizität. Rotenon interagiert nicht mit der DNA, es wirkt nicht mutagen und verursacht keine strukturellen Chromosomenaberrationen. Dagegen ist die Hemmung des Spindelapparates und die Induktion numerischer Chromosomenaberrationen durch Rotenon gesichert. Auf diesem Mechanismus beruht wahrscheinlich die beobachtete Induktion von Mikronuklei. Hierfür ist eine nicht-lineare Dosis-Wirkungsbeziehung anzunehmen. Die berichtete Induktion von Mammatumoren hat sich bei späteren Untersuchungen nicht reproduzieren lassen. Aus der NTP-Studie ergab sich eine erhöhte Rate von Nebenschilddrüsenadenomen bei männlichen Ratten, deren statistische Signifikanz zweifelhaft war. Bei den mit sehr viel höheren Dosen von Rotenon behandelten Mäusen traten keine Tumoren vermehrt auf. Insgesamt kann aus den Studien kein kanzerogenes Potential von Rotenon abgeleitet werden. Für die Ableitung eines MAK-Wertes fehlen Erfahrungen beim Menschen und tierexperimentelle Untersuchungen zur Inhalationstoxizität. Die Fütterungsstudie kann angesichts der Reizwirkung nicht für die Ableitung eines MAK-Wertes herangezogen werden. Der bestehende MAK-Wert wird deshalb ausgesetzt. Rotenon wird dem Abschnitt II b der MAK- und BAT-Werte-Liste zugeordnet. Aufgrund der niedrigen dermalen LD50-Werte beim Kaninchen erfolgt eine Markierung mit „H”. Da keine Informationen zur allergenen Wirkung vorliegen, wird Rotenon nicht mit „S” markiert. Das keimzellmutagene Potential der Substanz ist nicht untersucht. Literatur Abdo KM, Eustis SL, Haseman J, Huff JE, Peters A, Persing R (1988) Toxicity and carcinogenicity of rotenone given in the feed to F344/N rats and B6C3F1 mice for up to two years. Drug Chem Toxicol 11: 225– 235CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienists) (1992) Rotenone. In: Documentation of TLVs and BEIs, ACGIH, Cincinnati, OH, USAGoogle Scholar Ahmed FE, Hart RW, Lewis NJ (1977) Pesticide induced DNA damage and its repair in cultured human cells. Mutation Res 42: 161– 174CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Anderson BE, Zeiger E, Shelby MD, Resnick MA, Gulati DK, Ivett JL, Loveday KS (1990) Chromosome aberration and sister chromatid exchange test with 42 chemicals. Environ Mol Mutagen 16 Suppl 18: 55– 137Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Ashwood-Smith MJ, Trevino J, Ring R (1972) Mutagenicity of dichlorvos. Nature 240: 418– 420CrossrefCASADSPubMedWeb of Science®Google Scholar Barham SS, Brinkley BR (1976) Action of rotenone and related respiratory inhibitors on mammalian cell division. I. Cell kinetics and biochemical aspects. Cytobios 15: 85– 96PubMedWeb of Science®Google Scholar Cheng HM, Yamamoto I, Casida JE (1972) Rotenone photodecomposition. J Agric Food Chem 20: 850– 856CrossrefCASWeb of Science®Google Scholar Cunningham ML, Soliman MS, Badr MZ, Matthews HB (1995) Rotenone, an anticarcinogen, inhibits cellular proliferation but not peroxisome proliferation in mouse liver. Cancer Lett 95: 93– 97CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar De Wilde AR, Heyndrickx A, Carton D (1986) A case of fatal rotenone poisoning. J Forensic Sci 31: 1492– 1498CrossrefPubMedWeb of Science®Google Scholar DeLamirande , Gagnon E (1992) Reactive oxygen species and human spermatozoa. II. Depletion of adenosine triphosphate plays an important role in the inhibition of sperm motility. J Androl 13: 379– 386CASPubMedWeb of Science®Google Scholar Fang N, Casida JE (1998) Anticancer action of cube insecticide: correlation for rotenoid constituents between inhibition of NADH: ubiquinone oxidoreductase and induced ornithine decarboxylase activities. Proc Natl Acad Sci USA 95: 3380– 3384CrossrefCASADSPubMedWeb of Science®Google Scholar Freudenthal R, Leber A, Thake D (1981) Carcinogenic potential of rotenone: subchronic oral and peritoneal administration to rats and chronic dietary administration to Syrian golden hamsters. EPA 600/S1–81–037. U.S. Environmental Protection Agency, Health Effects Research Laboratory, Research Triangle Park, NCGoogle Scholar Fukami J, Yamamoto I, Casida JE (1967) Metabolism of rotenone in vitro by tissue homogenates from mammals and insects. Science 155: 713– 716CrossrefCASADSPubMedWeb of Science®Google Scholar Fukami J, Shishido T, Fukunaga K, Casida JE (1969) Oxidative metabolism of rotenone in mammals, fish and insects and its relation to selective toxicity. J Agric Food Chem 17: 1217– 1226CrossrefCASWeb of Science®Google Scholar Gerhäuser C, Mar W, Lee SK, Suh N, Luo Y, Kosmeder J, Luyengi L, Fong HH, Kinghorn AD, Moriarty RM, Metha RG, Constantinou A, Moon RC, Pezzuto JM (1995) Rotenoids mediate potent cancer chemopreventive activity through transcriptional regulation of ornithine decarboxylase. Nat Med 1: 260– 266CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Gosalvez M (1983) Minireview: Carcinogenesis with the insecticide rotenone. Life Sci 32: 809– 816CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Gosalvez M, Merchan J (1973) Induction of rat mammary adenomas with the respiratory inhibitor rotenone. Cancer Res 33: 3047– 3050CASPubMedWeb of Science®Google Scholar Greenman DL, Allaben WT, Burger GT, Kodell RL (1993) Bioassay for carcinogenicity of rotenone in female Wistar rats. Fundam Appl Toxicol 20: 383– 390CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Guadano A, González-Coloma A, De la Pena E (1998) Genotoxicity of the insecticide rotenone in cultured human lymphocytes. Mutat Res 414: 1– 7CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Isenberg JS, Kolaja KL, Ayoubi SA, Watkins JB 3rd, Klaunig JE (1997) Inhibition of WY-14,643 induced hepatic lesion growth in mice by rotenone. Carcinogenesis 18: 1511– 1519CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Khera KS, Whalen C, Angers G (1982) Teratogenicity study on pyrethrum and rotenone (natural origin) and ronnel in pregnant rats. J Toxicol Environ Health 10: 111– 119CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Marshall LE, Himes RH (1978) Rotenone inhibition of tubulin self-assembly. Biochim Biophys Acta 543: 590– 594CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Matsumoto K, Ohta T (1991) Rotenone induces aneuploidy, polyploidy and endoreduplication in cultured Chinese hamster cells. Mutat Res: 263: 173– 177CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Matsumoto K, Ohta T (1993) Mitosis of rotenone-induced endoreduplication in Chinese hamster cells. Jpn J Genet 6: 185– 194CrossrefWeb of Science®Google Scholar Moriya M, Ohta K, Watanabe T, Miyazawa T, Kato K, Shirasu Y (1983) Further mutagenicity studies on pesticides in bacterial reversion assay systems. Mutat Res 116: 185– 216CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Myhr B, McGregor D, Bowers L, Riach C, Brown AG, Edwards I, McBride D, Martin R, Caspary WJ (1990) L5178Y mouse lymphoma cell mutation assay results with 41 compounds. Environ Mol Mutagen 16, Suppl 18: 138– 167Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar NTP (National Toxicology Program) (1988) Toxicology and carcinogenesis studies of rotenone (CAS No. 83-79-4) in F344/N rats and B6C3F1 mice (feed studies), Technical Report 320, US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USAGoogle Scholar Probst G, Hill L (1980) Chemically-induced DNA-repair synthesis in primary rat hepatocytes: a correlation with bacterial mutagenicity. Ann NY Acad Sci 349: 405– 406Wiley Online LibraryCASADSPubMedGoogle Scholar Ray DE (1991) Pesticides derived from plants and other organisms. In: WJ Hayes, ER Laws (Hrsg) Handbook of pesticide toxicology Vol 2, Academic Press, New York, 599– 603Google Scholar Storer RD, McKelvey TW, Kraynak AR, Elia MC, Barnum JE, Harmon LS, Nichols WW, DeLuca JG (1996) Revalidation of the in vitro alkaline elution/rat hepatocyte assay for DNA damage; improved criteria for assessment of cytotoxicity and genotoxicity and results for 81 compounds. Mutat Res 368: 59– 101CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Tomkins D, Kwok E, Douglas G (1980) Testing of pesticides for induction of sister-chromatid exchange in Chinese hamster ovary cells (Abstract). Can J Genet Cytol 22: 681Google Scholar Ueno H, Miyoshi H, Inoue M, Niidome Y, Iwamura H (1996) Structural factors of rotenone required for inhibition of various NADH-ubiquinone oxidoreductases. Biochim Biophys Acta Bioenergetics 1276: 195– 202CrossrefPubMedWeb of Science®Google Scholar Unai T, Cheng HM, Yamamoto I, Casida JE (1973) Chemical and biological O,O-demethylation of rotenone derivatives. Agric Biol Chem 37: 1937– 1944CrossrefCASWeb of Science®Google Scholar Zeiger E (1990) Mutagenicity of 42 chemicals in Salmonella. Environ Mol Mutagen 16, Suppl 18: 32– 54Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar Zeiger E, Anderson B, Haworth S, Lawlor T, Mortelmans K, Speck W (1987) Salmonella mutagenicity tests. III. Results from the testing of 255 chemicals. Environ Mutagen 9, Suppl 9: 1– 109Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar The MAK‐Collection for Occupational Health and Safety: Annual Thresholds and Classifications for the WorkplaceBrowse other articles of this reference work:BROWSE TABLE OF CONTENTSBROWSE BY TOPIC ReferencesRelatedInformation" @default.
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