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• W4381193721 abstract "Les cytokines sont des régulateurs clés de la réponse immunitaire innée et adaptative. À ce titre, un nombre important de variants pathogènes de cytokines, de récepteurs de cytokines ou de protéines impliquées dans la signalisation d’aval, telles que les protéines de la voie JAK-STAT, sont associées à des erreurs innées de l’immunité. L’objectif de cette étude est de décrire les caractéristiques cliniques et immunologiques associées à un nouveau variant gain de fonction de JAK1 et de rapporter l’efficacité des inhibiteurs de JAK chez ces patients. L’étude génétique d’une grande famille française affectée par une maladie auto-inflammatoire de transmission autosomique dominante a mis en évidence un variant de JAK1. Une caractérisation clinique et immunologique extensive a été menée chez 9 patients. Les signatures cytokinique et moléculaire de la maladie ont été respectivement étudiées par dosages multiplex et analyse transcriptomique sur sang total. La signalisation passant par JAK1 a été explorée via l’étude de la phosphorylation des STATs dans des cellules de patients à l’état basal et après stimulation cytokinique par cytométrie en flux et cytométrie de masse. Les réponses clinique, cellulaire et moléculaire à deux inhibiteurs de JAK, le baricitinib et l’upadacitinib, ont été évaluées sur une période de 2 ans. Un nouveau variant du domaine pseudokinase de JAK1 a été identifié chez neuf individus d’une même famille, 7 adultes et 2 enfants, répartis sur quatre générations. Tous ces patients étaient affectés par une maladie immuno-inflammatoire originale associant ichtyose cutanée (n = 9), dermatite atopique (n = 9), allergies alimentaires (n = 6), rhumatisme inflammatoire (n = 6), diarrhée chronique (n = 6) et susceptibilité aux verrues (n = 4). De plus, tous les adultes présentaient des tumeurs fibreuses calcifiantes bénignes disséminées intéressant en particulier les séreuses. Biologiquement il existait chez tous une franche élévation de l’histamine sanguine totale et chez la plupart une basophilie (n = 6) et/ou une éosinophilie modérée (n = 5). De manière surprenante les taux plasmatiques des cytokines Th2 IL-4, IL-10 et IL-13 étaient diminués chez les patients comparativement aux donneurs sains, alors qu’il existait une augmentation des taux des cytokines Th1 et Th17. Au niveau transcriptomique était noté chez les patients un enrichissement de la voie STAT3. Enfin, au niveau cellulaire, il existait chez 5 des 6 patients testés un excès de phosphorylation de STAT3 en réponse aux stimulations soit par IFNα soit par IL-2 comparativement aux donneurs sains. Ce phénotype cellulaire était partiellement corrigé par l’ajout de baricitinib. Six adultes et 1 enfant ont reçu un traitement par baricitinib. Ce traitement a entraîné une amélioration spectaculaire de l’atteinte cutanée chez l’ensemble des adultes traités dans les jours suivant son introduction. Parmi les patients traités, trois des 4 patients souffrant de diarrhée chronique et 2 des 3 patients souffrant d’arthromyalgie ont connu une amélioration substantielle de leurs symptômes. L’enfant traité n’a que peu répondu, y compris au niveau cutané, et le baricitinib a rapidement été interrompu. Biologiquement, le traitement par baricitinib était associé à une correction partielle des anomalies cytokiniques et à la disparition de la signature transcriptomiques STAT3. Cependant aucun effet n’a été observé sur l’histamine sanguine, la basophilie et les tumeurs calcifiées. Du fait d’un contrôle clinique sous optimal sous baricitinib, 4 adultes ont reçu une seconde ligne par upadacitinib. Ce changement thérapeutique a induit une perte de contrôle partielle de l’atteinte cutanée chez 3 des 4 patients sans pour autant obtenir un soulagement optimal des autres symptômes, justifiant la reprise du baricitinib. Chez ces patients, la reprise du baricitinib a permis un retour à l’état de contrôle antérieur. Les patients porteurs de ce nouveau variant du domaine pseudokinase de JAK1 présentent une maladie immuno-inflammatoire originale associant ichtyose, dermatite atopique sévère, tumeurs fibreuses calcifiantes bénignes diffuses, et manifestations articulaires et gastro-intestinales. Biologiquement il existe une élévation importante et constante de l’histamine sanguine. Chez les patients adultes, cette maladie qui semble être liée à une suractivation de STAT3 a été bien contrôlée par les inhibiteurs de JAK, en particulier le baricitinib." @default.
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