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• W460195767 abstract "Les tumeurs cortico-surrenaliennes benignes et malignes sont associees a une morbidite elevee resultant de l’hypersecretion des hormones cortico-surrenaliennes, retrouvee chez pres de 60% des patients. Au dela des perturbations endocrines, les carcinomes cortico-surrenaliens (CCS) sont des tumeurs de mauvais pronostic avec 16 a 38% de survie a 5 ans. Cette agressivite resulte a la fois de la presence de metastases chez de nombreux patients, au moment du diagnostic (30 a 40% des cas) et de l’absence d’approches therapeutiques, au dela de la resection chirurgicale de la tumeur primaire. Au debut de ma these, les mecanismes moleculaires impliques dans le developpement des tumeurs benignes et malignes de la cortico-surrenale, etaient largement meconnus. L’activation anormale de la voie de signalisation Wnt/scatenine dans 48% des tumeurs benignes et 37% des tumeurs malignes, suggerait que cette voie pouvait, comme dans d’autres tissus, participer au developpement tumoral dans la cortico-surrenale. Afin de confirmer cette hypothese, nous avons developpe et caracterise un modele de souris transgeniques dans lesquelles la scatenine est constitutivement activee, specifiquement dans le cortex surrenalien (souris ∆Cat). Grâce a ces souris, nous avons demontre pour la premiere fois que la scatenine agit comme un oncogene dans la cortico-surrenale, mais que son activation constitutive ne suffit pas a declencher systematiquement le developpement de tumeurs malignes. Chez plus de 90% des patients, la formation des CCS est associee a la surexpression du facteur de croissance IGF2. Grâce a des modeles de souris transgeniques qui surexpriment Igf2, nous avons pu montrer que cette surexpression n’a que peu d’effet sur l’initiation ou la progression tumorale, suggerant que d’autres alterations sont requises pour favoriser la transition maligne. Des resultats preliminaires encourageants suggerent que la surexpression de l’histone methyl-transferase EZH2 et les alterations epigenetiques resultantes, pourraient etre la cle du developpement des CCS. Parallelement, nous avons montre que l’activation constitutive de la scatenine conduit au developpement d’un hyperaldosteronisme primaire chez les souris ∆Cat, suggerant que l’activation de la voie Wnt/scatenine pourrait participer a la formation d’adenomes surrenaliens producteurs d’aldosterone (APA) chez les patients. Effectivement, nous avons mis en evidence que l’activation constitutive de la scatenine est l’alteration moleculaire la plus frequente dans les APA, avec une prevalence de 68%. Des analyses in vitro m’ont permis de montrer que la scatenine stimule la production d’aldosterone en controlant directement et indirectement l’expression de deux enzymes cles de la synthese d’aldosterone – CYP21 et CYP11B2 – et du recepteur a l’angiotensine II (le secretagogue naturel de l’aldosterone), AT1R. Nous avons par ailleurs montre que la production excessive d’aldosterone chez les souris ∆Cat, pouvait etre maitrisee par un regime enrichi en quercetine, un inhibiteur naturel de l’activite transcriptionnelle de la scatenine. L’ensemble de ces resultats demontre l’importance de la voie Wnt/scatenine dans la tumorigenese surrenalienne et dans l’hypersecretion d’aldosterone ce qui fait d’elle une nouvelle cible therapeutique potentielle." @default.
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