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• W46043605 abstract "Cette these presente les travaux accomplis concernant la synthese de saponines triterpeniques naturelles et non-naturelles a genine de type lupane et l'evaluation de leurs activites anticancereuse et hemolytique. Dans un premier temps, une voie de synthese a ete developpee pour la preparation de deux saponines naturelles contenant une section osidique particuliere, c'est-a-dire a-L-rhamnopyranosyl-(l->2)-a-Larabinopyranose, a la position C-3. Ces saponines d'acide betulinique isolees de plantes de la medecine traditionnelle orientale ont ete obtenues dans des rendements globaux de 10 et 27% a partir de l'allyl betulinate selon une approche de glycosylation lineaire impliquant huit etapes de synthese. Par ailleurs, des analyses RMN a differentes temperatures (0 a 100 °C) ont permis de constater l'instabilite conformationnelle caracteristique du L-arabinose oscillant entre les conformeres chaises Ci et C4 lorsque substitue en position 2' par un groupement steriquement encombre.Dans un deuxieme temps, une librairie de huit saponines bidesmosidiques a genine betulinol et acide betulinique a ete synthetisee par l'utilisation judicieuse de differentes procedures de glycosylation telles que la methode inverse de Schmidt et les conditions reactiomielles par transfert de phase. L'etude des relations structureactivite a demontre que le betulinol 3,28-O-bis-a-L-rhamnopyranoside se revele un puissant anticancereux inhibant selectivement la croissance des cellules provenant des cancers les plus prevalents chez l'homme (IC50 = 1,7-1,9 (imol'L1). Une telle augmentation de la cytotoxicite en lien avec la presence de sections L-rhamnose suggere que les membranes de certaines cellules cancereuses pourraient contenir des recepteurs proteiques specifiques au L-rhamnose facilitant ainsi la diffusion de la saponine a l'interieur du cytoplasme avant l'induction de l'apoptose.Dans un troisieme temps, l'activite hemolytique d'une serie de saponines triterpeniques de type lupane semi-synthetiques a ete evaluee en comparaison avec certaines saponines naturelles de type oleanane telles que l'a-hederine et l'hederacolchiside Aj. Les resultats revelent que les saponines de type lupane, tout comme leurs homologues triterpeniques (betulinol et acide betulinique), n'induisent pas la lyse des globules rouges (HD50 >100 nmoML1), et ce, independamment de la nature des sections osidiques. Quelques exceptions subsistent toutefois pour certaines saponines a genine acide betulinique contenant des sections a-L-rhamnopyranosyl- (l?»2)-a-L-arabinopyranose a la position C-3 et pour l'acide 3,28-0-bis-a-Lrhamnopyranoside betulinique qui exercent une faible activite hemolytique (HD50 = 78-94 umol'L4). Par ailleurs, les resultats obtenus relatifs a l'evaluation de la permeabilisation des membranes cellulaires suggerent fortement que l'activite anticancereuse des saponines de type iupane est due a une induction de l'apoptose cellulaire plutot qu'a la formation de pores au sein des membranes phospholipidiques comme c'est le cas pour l'hederacolchiside A.Dans un quatrieme temps, la section a-L-rhamnopyranosyl-(l?»2)-[oe-Lrhamnopyranosyl-( l?*4)]-/3-D-glucopyranoside ou chacotriose retrouvee sur ia dioscine, une saponine steroidique anticancereuse utilisee en medecine traditionnelle orientale, a ete greffee a la position C-3 des triterpenes de type lupane tels que le lupeol, le betulinol et l'acide betulinique. La methodologie de synthese impliquait la protection regioseiective des alcools en position 3' et 6' de la section glucose suivie du couplage subsequent avec des unites rhamnose via la procedure inverse de Schmidt. L'etude des relations structure-activite a montre que l'ajout d'une section chacotriosidique hautement polaire en position C-3 du squelette lupane a un impact negatif sur l'activite anticancereuse (IC50 >50 umohL ). En revanche, les derives de rearrangement, c'est-a-dire les chacotriosides d'allobetulinol et de 28- oxoallobetulinol, exercent une activite antiproliferative envers les cellules cancereuses du poumon, du colon, du sein et de la prostate (IC50 = 10-18 jimol'L1).Finalement, apres plusieurs essais infructueux, la synthese de l'acide 28-0-jS-Dglucuronide betulinique, un metabolite acyi-glucuronide, a ete realisee avec succes (68%, deux etapes) par l'utilisation des conditions reactionnelles de transfert de phase. Les resultats suggerent que cette molecule pourrait etre utilisee en tant que prodrogue anticancereuse selon certains criteres specifiques a la strategie prodrogue monotherapie (PMT). En effet, la prodrogue 1) possede une tres bonne stabilite dans le tampon phosphate, 2) possede une hydrosoiubilite superieure a l'acide betulinique, 3) est non-cytotoxique et non-hemolytique, et 4) constitue un tres bon substrat liberant Faglycone cible en presence de la |3-D-glucuronidase, une enzyme surexprimee dans les zones necrotiques des tumeurs. De plus, cette methodologie de synthese pourrait etre utilisee ulterieurement pour la preparation des metabolites glucuronides du bevirimat, un agent anti-VIH derive de l'acide betulinique presentement en phase clinique de phase II." @default.
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