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• W55225976 abstract "Las proteinas hCNT y hENT tienen un papel importante en la fisiologia celular debido a su funcion como transportadores de nucleosidos naturales. Curiosamente, estas proteinas se expresan en muchos tipos celulares, exhibiendo una aparente redundancia funcional. En el caso de los hCNTs, su expresion es altamente dependiente de diferenciacion, siendo baja o indetectable en tejidos indiferenciados o tumores. Asimismo, estas se encuentran ampliamente reguladas por distintos estimulos que van desde la adenosina, a traves de receptores purinergicos de tipo P1, hormonas y factores de crecimiento, hasta control nutricional, hipoxia o progresion del ciclo celular. Hallazgos recientes en distintos miembros de la familia SLC han puesto de manifiesto la implicacion de algunas de estas proteinas en funciones cruciales de la fisiologia celular que van mas alla de su papel como meros mediadores de la bioasequibilidad de sus sustratos. Concretamente, hCNT1 tiene un papel como modulador del crecimiento tumoral, y es un transductor de senales independientemente de su capacidad como transportador de nucleosidos. Asimismo, la reciente identificacion de proteinas vinculadas al metabolismo celular capaces de interaccionar con hCNT2 y de modular su funcion anticipa un posible papel de este transportador en la regulacion del metabolismo energetico. Por eso quisimos validar la interaccion de hCNT1 con sus posibles proteinas partner previamente identificadas, en una primera parte de este estudio. Asi la inhibicion de la migracion celular inducida por la restitucion de la proteina hCNT1 puede estar mediada por su interaccion con otras proteinas. En este sentido, se valido por coinmunoprecipitacion la interaccion de hCNT1 con RACK1, proteina implicada en procesos de migracion. Ademas, el analisis de expresion a nivel de mRNA de hENT1 y hCNT1, asi como tambien de las posibles proteinas partner RhoGDI2, RACK1 y PSAP en 52 muestras apareadas de CRC (colorrectal carcinoma), mostro una disminucion significativa de hENT1, PSAP y RACK1 en tejido tumoral. Por ultimo, en este primer bloque de resultados, observamos que la expresion de la proteina hCNT1 disminuye de manera significativa en tumores de endometrio al compararlo con el tejido no tumoral adyacente, correlacionandose su perdida con el grado del tumor. En una segunda fase de esta tesis, estudiamos la regulacion de rCNT2 por efectores purinergicos e hipoxia en un modelo neuronal de rata. Vimos que la diferenciacion de las celulas PC12 provocaba la aparicion de una actividad dependiente de sodio de tipo CNT2, una disminucion de la expresion de los receptores A2A, A2B y A3, y un aumento del receptor A1. Ademas tambien observamos que la funcion CNT2 se regulaba por agonistas que activaban tanto el receptor A1 como el A2A. Estos resultados concuerdan con el hecho de que la adenosina extracelular podria ser responsable de su propia eliminacion del medio a traves de sus receptores, activando la capacidad de transporte de CNT2. Por otro lado, corroboramos en nuestro modelo, lo que ya se habia descrito en tejidos perifericos, que la adenosina extracelular transportada al interior de la celula a traves de CNT2, era capaz de activar la AMPK. Por ultimo, obtuvimos que la hipoxia/isquemia puede regular la expresion de rCNT2, lo que apoya nuestra hipotesis inicial de trabajo, en la que CNT2 puede tener un papel como modulador de los niveles de adenosina extracelular. En la ultima parte de esta tesis estudiamos la posible implicacion de hCNT2 en la regulacion del metabolismo energetico celular en higado. En este sentido, caracterizamos un panel de lineas hepaticas BCLC, derivadas de hepatocarcinoma humano, y la linea HHL5 establecida de hepatocito humano. Donde observamos que las lineas derivadas de hepatocarcinoma no presentaban transporte de nucleosidos concentrativo de tipo CNT2, dato que concuerda con los estudios realizados en nuestro laboratorio con modelos animales de hepatocarcinogenesis donde se demostraba la perdida de expresion de CNT2. En cambio la linea derivada de hepatocito humano retenia actividad de tipo CNT2. La restitucion de la funcion hCNT2 mediante vectores adenovirales en las celulas que perdian la expresion no modificaba el perfil de ciclo celular, al contrario de lo que sucedia con hCNT1 y hENT1. Ademas, la expresion de los transportadores de nucleosidos se modificaba al inhibir Cdk4/Cdk6 en higado de raton, disminuyendo los niveles de mRNA de CNT2 y ENT1, en todos los tejidos analizados. Por ultimo, la restitucion de la funcion hCNT2 en lineas derivadas de hepatocarcinoma, pareceria inducir la via glucolitica y el sistema OXPHOS, observandose un aumento de la expresion de la piruvato quinasa (PK), asi como de los metabolitos fructosa-1,6-bis-P y acetil-CoA, acompanado de una menor produccion de lactato. El aumento en la capacidad respiratoria y el incremento en la expresion de SCO2, parecerian apuntar a un metabolismo mas acoplado al sistema OXPHOS." @default.
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