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- W564057190 abstract "L’Angiopoietine-like 4 (ANGPTL4) appartient a la famille des angiopoietines, proteines regulatrices de la permeabilite vasculaire, et est induite par l’hypoxie. Au cours de l’infarctus du myocarde (IDM) et de l’accident vasculaire cerebral (AVC), une dysfonction microvasculaire appelee « no-reflow » est liee a un mauvais pronostic clinique. Sa physiopathologie est complexe mais le role de la permeabilite vasculaire y est central. Cette these porte sur le role potentiellement protecteur d’ANGPTL4 sur le no-reflow, par inhibition de la permeabilite vasculaire induite par l’ischemie, et est divise en 3 parties : 1) L’etude du role d’ANGPTL4 au cours de l’IDM chez la souris. Nous avons caracterise une augmentation de la permeabilite vasculaire avec une perte de l’integrite des jonctions endotheliales chez des souris deficientes pour angptl4, menant a une augmentation de l’importance du no-reflow et de la taille de l’IDM, par rapport au groupe controle. 2) L’etude du role d’ANGPTL4 au cours de l’AVC ischemique chez la souris. J’ai etudie des souris sauvages traitees ou non par ANGPTL4. Le traitement par ANGPTL4 diminue la taille de l’infarctus et ameliore le deficit neurologique post-AVC, par le maintien de l’integrite de la barriere hemato-encephalique avec inhibition de la fuite vasculaire et diminution de l’œdeme cerebral dans la zone infarcie. Le mecanisme identifie est une inhibition de la permeabilite vasculaire induite par le VEGF (lui-meme induit par l’hypoxie). ANGPTL4 active Src et le sequestre a distance de VEGFR2, inhibant ainsi la dissociation du complexe VEGFR2-Ve-cadherine mediee par le VEGF. Ce mecanisme competitif entre ANGPTL4 et le VEGF pour l’activation de Src est dependant de l’activation par ANGPTL4 de la voie Pi3K/Akt. 3) Devant ces resultats experimentaux prometteurs, j’ai mene une etude clinique afin d’identifier si ANGPTL4 pouvait avoir un role dans la survenue du no-reflow chez l’homme. Pour cela j’ai dose, a l’aide d’un test Elisa que j’ai developpe, les taux seriques d’ANGPTL4 chez 41 patients a la phase aigue d’un IDM. Le no-reflow etait evalue par IRM myocardique a J52 post-IDM. Des taux circulants bas d’ANGPTL4 sont un facteur predictif independant de la survenue du no-reflow, ce qui tend a confirmer le role protecteur d’ANGPTL4 y compris chez l’homme. Ces resultats translationnels devraient ouvrir la voie vers de nouvelles pistes de recherche pour la prevention ou le traitement du no-reflow." @default.
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