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• W592506212 abstract "L'imagerie cerebrale in vivo des plaques amyloides et des lesions de la proteine tau est essentielle pour le diagnostic de la maladie d'Alzheimer (MA), l'evaluation de la progression de la maladie et le monitoring des effets therapeutiques des medicaments. Par consequent, il est urgent de developper des traceurs moleculaires pour l'imagerie cerebrale qui ont la capacite de detecter les lesions de la MA et, plus important, qui peuvent traverser la barriere hemato-encephalique (BHE). Les anticorps conventionnels sont composes de deux chaines lourdes et de deux chaines legeres, ils ont une forte affinite et aussi une forte specificite pour les lesions de la MA. Cependant, ils ne traversent pas la BHE. Les camelides ont la particularite de produire a la fois des anticorps conventionnels et des anticorps homodimeriques constitues uniquement de chaines lourdes (HCAbs). Le domaine variable de ces HCAbs est appele VHH. Le VHH seul est entierement fonctionnel et peut agir comme une entite d'anticorps. Notre premiere etude a ete realisee avec un VHH (E9) specifique de la proteine GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein), constituant du cytosquelette des astrocytes dans le cerveau. Nous avons montre que seul le variant possedant un point isoelectrique (pI) basique de ce VHH pouvait traverser la BHE et, que, quand le pI basique de ce VHH etait maintenu, E9 couple a la GFP avait egalement la capacite de passer la BHE et de marquer les astrocytes in vivo. Avec ces resultats, nous emettons l'hypothese que si les VHHs ont un pI basique et sont selectionnes contre une cible intracerebrale, apres un couplage avec un agent visualisable, ils pourraient etre utilises comme des outils pour l'imagerie cerebrale. Afin de confirmer cette hypothese, les deux principales caracteristiques de la MA ont ete choisies comme cibles cerebrales, et, en utilisant deux banques immunes, deux VHHs diriges specifiquement contre A1342 et contre phospho-tau ont ete obtenus. Tous les deux avaient un pI basique. L'anti Al3 VHH R3VQ et l'anti phospho-tau VHH A2 ont demontre respectivement leur capacite a reconnaitre specifiquement leur antigene correspondant, in vitro, chez les patients Alzheimer et chez les souris modeles de la MA. Les VHHs etiquetes avec la maleimide-Alexa Fluor ont ensuite ete prepares par l'intermediaire d'une cysteine supplementaire presente dans la region C-terminale de deux VHHs. Les deux VHHs fluorescents ont ete administres par voie intraveineuse chez les souris modeles de la MA, la microscopie a deux photons in vivo a montre l'extravasation progressive de VHHs fluorescents des vaisseaux sanguins et leur penetration dans le parenchyme cerebral avec une reconnaissance pour les plaques amyloides (R3VQ) ou les degenerescences neurofibrillaires (A2). Ces resultats demontrent que les VHHs avec un pI basique peuvent traverser la BHE et marquer les lesions de la MA in vivo, et, donc, mettent en evidence le potentiel des VHHs a servir comme outil pour l'imagerie cerebrale in vivo dans le diagnostic de la MA." @default.
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