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• W612509905 abstract "Die Entdeckung von SNPs, die mit komplexen Krankheiten assoziiert sind, sind in der Aufklarung der genetischen Pradisposition wichtige Meilensteine und fuhrten zu einem neuen Krankheitsverstandnis. Da sie aber nur einen Teil des genetischen Risikos erklaren, ist man weiterhin auf der Suche nach kausativen Varianten, die die „fehlende Heritabilitat“ erklaren sollen. Stark vorangetrieben wird diese sowohl genomweite- als auch Loci-gezielte Mutationssuche durch neue technische Moglichkeiten wie „Next Generation Sequencing“.Die vorliegende Arbeit bestand aus zwei Teilprojekten, an die jeweils die Etablierung der SOLiD- Sequenzierung fur den jeweiligen Anwendungsbereich geknupft war. Das erste Teilprojekt befasste sich mit der Auflosung von durch GWAS identifizierte Risikoloci bis auf Einzelbasenniveau mit dem Ziel bisher unbekannte Varianten zu detektieren. In einem aufwendigen Verfahren wurden die anvisierten Ziel-Regionen in jeweils 56 Individuen uber LR-PCR angereichert um in einem spateren Schritt mit Hilfe der SOLiD- Technologie sequenziert zu werden. Fur Analysen, die uber die SNP-Detektion hinausgingen, wurde sich im folgenden auf die CED-Loci NOD2, IL23R, ATG16L1, IL10, NKX2-3, STAT3 und IRGM beschrankt. In einer Assoziations-Genotypisierungsstudie wurden in einem ersten Verfahren 88 SNPs, die in der Sequenzierung detektiert wurden, in 364 Morbus Crohn Patienten und 368 gesunden Kontrollen genotypisiert. In einem zweiten Ansatz wurden aus diesem ersten Experiment 26 SNPs erneut in einer groseren Studienpopulation (2800 Kontrollen, 2500 Falle) genotypisiert. Eine bisher unbekannte Variante in dem mit Morbus Crohn assoziierten Gen NOD2 ist in den Fallen mit einer Allelfrequenz von 0,0019 genotypisiert wurden. In den Kontrollen trat diese Variante nicht Erscheinung. Diese Variante ist ein hochinteressanter Kandidat fur eine sehr seltene Mutation, die mit dem Phanotyp Morbus Crohn assoziiert sein konnte. Sie wird Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.Im zweiten Teil der Arbeit wurde ein vollstandiges Genom einer an Morbus Crohn erkrankten Patientin ebenfalls mittels SOLiD-Technologie sequenziert. Das Genom konnte annahrend vollstandig mit einer sehr guten Coverage sequenziert werden. Die Validierung mittels etablierter Sanger-Technologie zeigte, dass die SNP-Detektion robust, in der Identifizierung bisher unbekannter Varianten aber mit Schwachen behaftet ist. Der genetische Hintergrund der erkrankten Person konnte gut charakterisiert werden. Dabei stellte sich heraus, dass in dem Genom der sequenzierten Patientin nicht uberdurchschnittlich viele SNPs mit potentiell schadigender Wirkung angereichert sind. Vielmehr ahnelt es „gesunden“ Genomen. Es konnten uber drei Millionen SNPs detektiert werden. Es wurden Varianten identifiziert, die schon mit dem Phanotyp Morbus Crohn assoziiert sind, und so einen Teil des Krankheitsbildes erklaren. Unter anderem wurde die sehr seltene Deletion vor dem Gen IRGM in der Patientin homozygot identifiziert. Eine bestehende Infektion mit Mycobacterien konnte ebenfalls mit der genetischen Konstitution in Verbindung gebracht werden. Das Identifizieren von neuen Varianten, die die weitere Aufklarung der Atiologie des Morbus Crohn vorantreiben, gestaltet sich u. a. aufgrund fehlender Vorhersageprogramme fur nicht-kodierende Varianten und nicht zuletzt durch die Komplexitat der Krankheit und der Interaktion mit nicht berechenbaren nicht-genetischen Ursachen weiterhin als schwierig." @default.
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