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- W615235725 abstract "La resistance du virus de l’immunodeficience humaine (VIH) aux differents traitements antiviraux est un defi majeur pour la lutte contre le SIDA qui necessite la recherche permanente de nouvelles solutions therapeutiques. Selon la theorie du seuil catastrophique d’erreur, une legere augmentation du taux de mutation du virus pourrait mener a l’arret de la replication virale par mutagenese letale. Notre but est de determiner la validite de ce concept et d’aller vers la decouverte de nouveaux agents antiviraux actifs contre les souches du VIH-1 resistantes aux traitements actuels. Plusieurs nucleosides judicieusement modifies sur leur base heterocyclique ont ete synthetises et evalues. Des fonctions susceptibles de favoriser des appariements multiples ont ete introduites sur des analogues de la desoxyadenosine, de la desoxyuridine et de la desoxycytidine. Une methode de synthese et de purification de nucleosides 5’-triphosphates est egalement decrite. Enfin, des oligonucleotides contenant quatre des nucleosides modifies ont ete synthetises et purifies. La stabilite des appariements formes par les nucleosides modifies avec les nucleosides naturels a ete evaluee par des tests de temperature de fusion. Un des composes testes s’est avere interessant, car il forme des appariements relativement stables avec deux nucleosides naturels differents. Une fois incorpore dans l’ADN viral, cet analogue pourrait generer des mutations en s’appariant avec plusieurs nucleotides sans grande selectivite. Des essais de cristallogenese associes a la cristallographie ont permis d’obtenir des cliches de diffraction des rayons X de duplexes contenant un nucleoside modifie et pourraient permettre de visualiser son appariement avec plusieurs nucleosides naturels. Des experiences in vitro ont ete realisees pour mesurer l’efficacite d’incorporation par la RT des differents nucleotides naturels face aux nucleotides modifies synthetises. Un des composes synthetises s’est revele etre interessant, car il permet a la RT d’incorporer deux nucleotides naturels dans le brin complementaire, tout en poursuivant l’elongation. Les nucleosides modifies ont egalement ete testes en culture cellulaire pour une mesure de leur effet antiviral et de leur cytotoxicite. Une experience realisee sur plusieurs passages du VIH en culture cellulaire nous a permis de determiner si ces nucleosides sont incorpores dans l’ADN viral et s’ils provoquent des mutations. Deux composes ont un effet sur la replication virale dans les tests standards avec une IC50 de l’ordre de 20�M, alors que lors de huit passages successifs du virus en culture cellulaire, deux composes inhibent la replication virale et pourraient agir en tant que mutagenes." @default.
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