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• W615487932 abstract "La formation de podosomes dans les cellules endotheliales (Ces) aortiques en reponse au TGFβ est bien decrite in vitro (dans des boites de culture) et ex vivo (dans des segments de vaisseaux aortiques vivants). Le projet de cette these etait de franchir l’etape suivante en demontrant la presence de podosomes in vivo en reponse a du TGFβ d’origine endogene. Pour ce faire, nous avons choisi d’utiliser un modele de souris genetiquement modifiees presentant spontanement des niveaux de TGFβ eleves dans la paroi aortique, raisonnant que cet environnement devrait etre propice a l’apparition des structures. La souris Marfan (FbnC1039G/+) constitue le modele murin de la maladie humaine appelee « syndrome de Marfan ». Chez la souris comme chez l’homme, une mutation dans le gene codant pour la fibrilline-1 conduit a une augmentation des niveaux de TGFβ dans la paroi aortique et dans le sang circulant. Nous avons utilise ce modele pour rechercher la presence de podosomes dans l'endothelium aortique. La visualisation « en face » de l'endothelium marque pour l’actine fibrillaire, la cortactine, la proteine adaptatrice Tks5 et la metalloprotease MT1-MMP, a revele des rosettes de podosomes semblables a celles detectees ex vivo en reponse a du TGFβ d’origine exogene. Ces rosettes peuvent etre trouvees dans l'endothelium de l'aorte ascendante ou descendante. L’analyse du tissu sous-jacent revele une deterioration de la lame basale qui apparait parsemee de zones depourvues d’un de ses constituants majeurs, le collagene IV. Nous emettons l'hypothese que les rosettes de podosomes sont impliquees dans la formation de ces zones de degradation du collagene IV. Pour examiner les consequences du deficit en fibrilline-1 pour les CEs et confirmer les donnees in vivo concernant la souris Marfan, nous avons utilise deux approches in vitro. D’abord, nous avons mis au point un protocole pour isoler les CEs aortiques a partir des souris Marfan. Ensuite, nous avons, par la strategie des siRNA, procede a la depletion en fibrilline-1 de CEs aortiques d’origine bovine (BAEc). Les cellules endotheliales aortiques isolees des souris Marfan conservent in vitro le phenotype « TGFβ » et forment podosomes capables de degrader la matrice extracellulaire sans aucune stimulation exogene. Dans le modele des cellules BAE, le dosage du TGFβ indique que, in vitro, la depletion de ces cellules en fibrilline-1 provoque une augmentation de TGFβ biologiquement actif associe a la fraction cellulaire. Ce TGFβ conduit alors a la formation de podosomes dans les CEs. Nous avons observe d’autres consequences du deficit en fibriline-1 dans l’endothelium in situ. L’analyse topologique de la surface de l’endothelium aortique de la souris Marfan revele des phenomenes de « blebbing », des filopodes, des anomalies des jonctions cellules-cellules. L’analyse ultrastructurale en microscopie electronique a transmission revele que l’endothelium de la souris Marfan a une apparence radicalement distincte de celui observe chez les temoins sauvages. La lame elastique, fragilisee par le deficit en fibrilline-1, disparait comme digeree, par endroits. On observe une secretion anormale de matrice extracellulaire. Les cellules presentent un phenotype active ou des signes d’apoptose. Ces etudes fournissent la premiere demonstration de l'apparition de podosomes endotheliaux in vivo et suggerent leur implication en physiopathologie vasculaire. Elles fournissent egalement la premiere demonstration que l’endothelium aortique est profondement modifie dans le modele murin de la maladie de Marfan." @default.
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