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• W63859452 abstract "Die AMD ist eine komplexe Erkrankung, welche in den westlichen Industrienationen zu den haufigsten Ursachen gesetzlich anerkannter Blindheit zahlt. Zum Aufspuren ihrer genetischen Ursachen kommen bisher hauptsachlich drei Ansatze fur Fall/Kontroll-Assoziationsstudien in Frage: Kandidatengenstudien, Feinkartierungen nach familienbasierten Kopplungsanalysen und genomweite Studien. In der vorliegenden Arbeit wurden die ersten beiden Ansatze verfolgt. Als Kandidatengene wurden die Gene APOE und HMCN1 auf vermeintlich schwache Effekte untersucht. Hierbei zeigte sich, dass keine Assoziation zwischen haufigen als auch seltenen HMCN1-Varianten und der AMD beobachtet werden konnte. Demgegenuber konnten die bereits mehrfach publizierten, schwachen Effekte der kodierenden APOE-Varianten auf das AMD-Risiko bestatigt werden (P < 0.05). Ferner gelang es in der Analyse des gesamten APOE-Locus eine Korrelation zwischen regulatorischen und kodierenden APOE-Varianten herzustellen. Diese deutete das Vorhandensein einer differenziellen Expression von mRNA- und Proteinisoformen an, welche fur deren Assoziation mit der AMD von Bedeutung sein konnte.In gemeinsamen Studien des �International AMD Genetics Consortiums� wurden die beiden Kandidaten TLR3 und SERPING1, die in publizierten Arbeiten als AMD Suszeptibilitatsgene gefunden worden waren, untersucht. Die Ergebnisse unserer internationalen Replikationsstudien, die 1.080 GA-Patienten und 2.669 Kontrollpersonen (TLR3) bzw. 4.881 AMD-Patienten und 2.842 Kontrollpersonen (SERPING1) umfassten, zeigten keinerlei Assoziation der jeweilig untersuchten Variante mit der AMD. Diese Arbeiten zeigen, dass selbst Primarpublikationen mit begleitenden Replikationen, insbesondere bei schwachen bis moderaten Effekten, kritisch zu hinterfragen sind. Hieraus ergibt sich die Forderung nach mehreren grosen, unabhangigen Replikationsstudien.In einem weiteren Ansatz wurde die mittels familienbasierten AMD-Kopplungsanalysen und einer darauf basierenden Meta-Analyse identifizierte 22 Mb-Kandidatenregion auf Chromosom 10q23.33�10qter schrittweise auf eine 23 kb-grose Region eingegrenzt. Diese umfasst die Genorte fur ARMS2 und HTRA1. Eine Resequenzierung des einzigen Risikohaplotyps fuhrte zur Identifizierung von insgesamt 15 Hoch-Risikovarianten in ARMS2 und HTRA1, wobei diese mit annahernd gleicher Wahrscheinlichkeit als kausale Varianten in Frage kommen. Ein Vergleich der beobachteten Assoziationsstarke dieser Region mit der CFH-Y402H-Variante von Chromosom 1q31, dem erstes Hauptgen der AMD-Suszeptibilitat, lasst auserdem den Schluss zu, dass ARMS2/HTRA1 nach CFH einen zweiten und gleichwertigen hauptverantwortlichen AMD-Suszeptibilitatslocus darstellt.Von den 15 detektierten Risikovarianten der ARMS2/HTRA1-Region ist eine Indel-Variante (c.*372_815del443ins54) im 3�-nicht-translatierten Bereich von ARMS2 von besonderem Interesse, da sie mit einer mRNA-Destabilisierung des ARMS2-Transkripts einhergeht. Allerdings konnte die bislang unbekannte, biologische Funktion von ARMS2, das in der Retina lokalisiert ist, nicht weiter aufgeklart werden.Zusatzlich zu den genetischen Analysen wurde im Rahmen von Kooperationsprojekten die Rolle des Komplementsystems bei der AMD untersucht. Hierbei zeigte sich bei den AMD-Patienten im Vergleich zu den Kontrollpersonen eine gesteigerte, systemische Komplementaktivierung, welche zudem unabhangig vom AMD-Status bei Tragern der CFH-His402-Risikovariante beobachtet werden konnte. Untersuchungen zu den funktionellen Auswirkungen der CFH-Y402H-Variante erharteten deren kausale Rolle bei der AMD und zeigen, dass die His402-Risikovarante mit reduzierten Heparin- und CRP-Bindungseigenschaften und dadurch mit einer gesteigerten Komplementaktivitat einhergeht.Anhand der vorliegenden Untersuchungen zu den genetischen Suszeptibilitatsfaktoren der AMD wird erkennbar, dass deren Spektrum von einigen wenigen hauptverantwortlichen Genen bis zu einer Vielzahl von Genen mit kleinen Beitragen reicht. Letztere Gene lassen sich allerdings nur anhand grosangelegter Studien mit geeigneten Replikationskonzepten zuverlassig detektieren. Ausgestattet mit genugend Aussagekraft konnten diese Studien weitere Assoziationen zwischen der AMD und bisher unbekannten Signalwegen aufzuzeigen. Es bleibt daher zu hoffen, dass diese zusammen mit den aufkommenden, funktionellen Studien der bereits bekannten Suszeptibilitatsgene weitere Einblicke in die AMD-Pathogenese liefern, welche fur die innovative und gezielte Therapieentwicklung dringend benotigt werden." @default.
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