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- W656261711 abstract "Das humane Cytomegalievirus (hCMV) ist ein medizinisch hoch relevantes Herpesvirus, das bei Menschen mit geschwachtem Immunsystem (z.B. AIDS- und Transplantationspatienten) lebensbedrohliche Krankheiten auslosen kann und zudem die wichtigste infektiose Ursache fur embryonale Defekte ist. Bisher steht jedoch kein wirksamer hCMV-Impfstoff zur Verfugung und das Spektrum geeigneter Therapeutika ist auserst begrenzt. Das immediate-early 1 Protein (IE1) ist ein viraler Schlusselregulator, der Proteine und ubergeordnete Strukturen des infizierten Wirtszellkerns in vielfaltiger Weise manipuliert und in der initialen Phase der Infektion in entscheidender Weise den weiteren Verlauf der hCMV-Replikation und Pathogenese bestimmt. Ein Ziel dieser Arbeit war es, das Potential der RNA-Interferenz-Technologie als neues Therapiekonzept gegen hCMV zu untersuchen. Hierfur wurde ein Luciferase-Reportervirus hergestellt, welches das schnelle Screening antiviraler Effekte ermoglicht. Aus insgesamt 40 getesteten hCMV-gerichteten siRNAs konnten acht Molekule identifiziert werden, die eine spezifische Inhibition der Virusvermehrung um mehr als 90% bewirkten. Die effektivsten Kandidaten wurden in Richtung einer therapeutischen Nutzung optimiert. In diesem Zusammenhang wurden IE1- und/oder IE2-spezifische siRNAs mit Zielsequenzen, die innerhalb aller annotierten hCMV-Stamme konserviert vorliegen und auch gegen klinisch relevante hCMV-Isolate antiviral aktiv waren, ausgewahlt und chemisch modifiziert. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von IE1 auf das humane Transkriptom untersucht. Dazu wurde mit einem im Rahmen dieser Arbeit etablierten induzierbaren Expressionssystem, welches die Analyse von funktionellem IE1 auserhalb der komplexen Situation einer Virusinfektion ermoglicht, eine systematische Genexpressions-Analyse durchgefuhrt. Dadurch konnten 25 IE1-induzierbare humane Gene identifiziert werden, die zugleich uberwiegend in Zusammenhang mit der zellularen Typ II Interferon (IFN)-Antwort stehen. Mit Hilfe verschiedener Techniken wie der quantitativen reversen Transkriptase-PCR, Immunfluoreszenz-Analysen, zellularen Fraktionierungen, Chromatin-Immunprazipitationen sowie der Herstellung transgener Zellen, konnte ein zweiphasiger Mechanismus der IE1-vermittelten Genregulation mit Beteiligung loslicher Faktoren ermittelt werden. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die IE1-abhangige Induktion der normalerweise durch Typ II IFN regulierten Gene interessanterweise IFN-unabhangig erfolgt. Sie ist aber dennoch abhangig vom aktivierten (Y701-phosphorylierten) signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1), einem kritischen zellularen Mediator der IFN-Antwort. In Korrelation dazu konnte eine IE1-vermittelte nukleare Akkumulation sowie eine spezifische Assoziation des STAT1-Proteins mit den Promotoren Typ II IFN-stimulierter Gene beobachtet werden. Aufgrund der gewonnenen Daten lies sich schlieslich ein vorlaufiges Modell fur die IE1-induzierte Typ II IFN-artige Antwort entwickeln. Die Ergebnisse dieser Arbeit identifizieren IE1 als vielversprechende neue Zielstruktur fur die hCMV-Therapie und offenbaren eine bisher noch unbekannte Funktion des viralen Proteins, die im Zusammenhang mit der hCMV-vermittelten Pathogenese oder der Virusreaktivierung stehen konnte." @default.
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