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• W67907102 abstract "Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Synthese und biologische Untersuchung von diarylierten Imidazol-Derivaten. Das Augenmerk richtete sich einerseits auf die selektive Inhibition der Butyrylcholinesterase (BChE) und andererseits auf eine gefaserweiternde Wirkung der Substanzen. Die Hemmung der Aktivitat der Acetylcholin- und der Butyrylcholinesterase spielt eine tragende Rolle in der Alzheimer-Forschung wie auch der Therapie dieser Erkrankung. Es wird angenommen, dass beim manifesten Morbus Alzheimer die BChE grosteils fur den Abbau von Acetylcholin verantwortlich ist (Greig et al., 2005). Eine erhohte BChE-Aktivitat fuhrt daher zu einem verminderten Acetylcholinspiegel, was wiederum zu einer Verschlechterung der kognitiven Funktionen und Aufmerksamkeitsdefiziten fuhrt. Die selektive Inhibition der BChE fuhrt zu einem Anstieg von ACh im synaptischen Spalt und zu einer Verbesserung der kognitiven Fahigkeiten (Greig et al., 2005). Im Rahmen dieser Dissertation wurden diarylierte Imidazol-Derivate entwickelt, welche eine selektiv inhibierende Wirkung auf die Butyrylcholinesterase im mikromolaren Bereich aufweisen. Basierend auf den erhaltenen Ergebnissen der ersten Substanzen erfolgte eine Strukturoptimierung. Als wirkungsstarkstes strukturoptimiertes Diarylimidazolderivat hat sich 5-(3-Ethylthiophenyl)-2-(3-thienyl)-1H-imidazol Hydrochlorid (96 x HCl) mit einem IC50-Wert auf die Butyrylcholinesterase (BChE) von 0,10 +/- 0,01 µmol/L herausgestellt. Zusatzlich wurde der potenteste BChE-Inhibitor, Verbindung 96 x HCl auf eine mogliche inhibierende Wirkung auf die Beta-Amyloid-Fibrillaggregation mittels Thioflavin-T-Assay untersucht. Es konnte bei dieser Verbindung eine Inhibition auf die Amyloid-Beta-Fibrillogenese mit einem IC50-Wert von 5,8 µmol/L gemessen werden. Man kann deshalb bei dieser Substanz von einem dualen Inhibitor sprechen. Der LogP-Wert von 96 x HCl liegt bei 2,3 und deutet auf eine mogliche Hirngangigkeit hin. Da cerebrovaskulare Demenzen eng mit der Alzheimer-Erkrankung (Hunter et al., 2012) verknupft sind, wurden jene Derivate, welche eine Inhibierung auf die BChE zeigten, auf eine vasodilatierende Wirkung an der glatten Muskulatur von Gefasen des Meerschweinchens untersucht. Die Testung wurde an vier unterschiedlichen Organpraparaten durchgefuhrt. Hier war der Fokus insbesondere auf die Gefase der Aorta und Arteria pulmonalis gerichtet. Auffallend bei dieser Substanzklasse war die starke Wirkung jener Substanzen auf die Gefase, welche bereits eine starke Inhibierung der BChE zeigten. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ermittelt werden, dass bei 2,4(5)-Diarylimidazolderivaten fur die selektive inhibierende Wirkung an der BChE und die vasodilatierende Wirkung an der Aorta und Arteria pulmonalis folgende Strukturelemente am Molekul essenziell sind: An Position 2 des Imidazolkerns unsubstituierte Pi-elektronenreiche Aryle (Ring A) wie Phenyl- bzw. Heterocyclen mit einem Pi-Elektronen-Uberschuss. An Position 4 des Imidazolkerns Phenyle (Ring B), welche in Position 3 (meta-) Substituenten mit Elektronendonorfahigkeiten tragen. Festgestellt wurde, dass Thioether-anstelle von Etherfunktionalitaten eine bessere Wirkung besitzen." @default.
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