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• W69857981 abstract "Les accidents vasculaires cerebraux (AVC) constituent un probleme majeur de sante publique, puisqu’ils representent la 3eme cause de mortalite dans les pays industrialises. A l’heure actuelle, l’activateur tissulaire du plasminogene recombinant (rt-PA) est le seul traitement pharmacologique a la phase aigue des AVC ischemiques. Il s’agit d’un thrombolytique dont l’utilisation reste tres limitee (<2% des patients). En effet, quand le rt-PA est administre au-dela de 4h30, aucune recuperation fonctionnelle n’est observee chez le patient. De plus, les donnees cliniques et experimentales ont montre que l’administration du rt-PA augmente fortement la survenue de transformations hemorragiques. Il apparait donc indispensable de developper des strategies permettant, d’une part, de s’opposer a ces transformations hemorragiques, et d’autre part, d’augmenter la fenetre therapeutique du rt-PA. Au vu de ces donnees, mon travail a consiste a preciser l’interet therapeutique d’inhiber une enzyme, la poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) pour s’opposer aux effets deleteres du rt-PA au niveau vasculaire. Ces etudes ont ete menees sur un modele d’ischemie cerebrale thromboembolique realise chez la souris, consistant en une injection de thrombine dans l’artere cerebrale moyenne. Dans un 1er temps, nous avons caracterise ce modele, recemment decrit dans la litterature (2007) et nouveau dans notre laboratoire. Nos travaux ont montre pour la premiere fois que, dans ce modele, le rt-PA a la dose de 0,9 mg/kg (dose utilisee chez l’homme) reproduit fidelement les « 2 visages » du thrombolytique en clinique : la thrombolyse precoce (30 min apres l’ischemie) est associee a des effets benefiques, en reduisant le deficit neurologique, le volume de la lesion et l’œdeme cerebral, alors que l’administration tardive de rt-PA (4h apres l’ischemie) entraine une aggravation des transformations hemorragiques et une perte de l’amelioration fonctionnelle. Dans un 2eme temps, nous avons etudie l’implication de la PARP dans les transformations hemorragiques induites par l’administration tardive de rt-PA. Le traitement par le PJ34(1 et 3 mg/kg), un puissant inhibiteur de cette enzyme, reduit la degradation des proteines de jonction de la barriere hemato-encephalique et les transformations hemorragiques induites par le rt-PA. De plus, le PJ34 s’oppose non seulement a la toxicite vasculaire du rt-PA, mais reduit egalement le deficit neurologique, le volume de la lesion et l’œdeme cerebral. En conclusion, l’ensemble de ce travail montre que l’inhibition de la PARP prolonge la fenetre therapeutique du rt-PA et permet une thrombolyse « securisee ». Cette strategie pourrait etre mise en place de maniere precoce apres l’ischemie (avant meme l’arrivee du patient a l’hopital) et augmenter le nombre de patients pouvant beneficier d’une thrombolyse." @default.
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