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- W70163486 abstract "La 20(S)-camptothecine (CPT) est un alcaloide pentacyclique dote d'une activite anticancereuse remarquable, agissant comme inhibiteur de la topoisomerase I (topo I). Le probleme majeur de ce compose (et de la plupart de ses derives) est la fragilite de son cycle E qui s'hydrolyse rapidement a pH physiologique pour conduire au carboxylate correspondant inactif. L'une des approches permettant de pallier ce probleme d'hydrolyse consiste a modifier le cycle E. Ce travail de these porte sur la synthese totale de deux nouveaux analogues de la CPT modifies au niveau du cycle E. Chacune de ces syntheses fait appel a une cycloaddition [3+2] afin de preparer l'hydroxypyridone de depart (cycles C et D), a un rearrangement de Claisen permettant de mettre en place le cycle E et a une condensation de Friedlander pour installer le motif quinoleinique (cycles A et B). Le premier analogue synthetise, la (±) 17 norcamptothecine (17-norCPT), possede une α-hydroxy γ-lactone a la place de l'α-hydroxy δ-lactone de la CPT. Ce compose a ete obtenu en neuf etapes avec un rendement de 4,4% a partir de l'hydroxypyridone de depart. Le test d'inhibition de la topo I a ete realise, mais cette molecule s'est revelee totalement inactive. Cependant, une etude de la cinetique d'hydrolyse de la 17-norCPT, realisee par spectroscopie de fluorescence, a permis de montrer que cet analogue etait tres instable en milieu aqueux. Le second compose prepare est en fait un homologue de la 17 norCPT possedant un methylene entre l'oxygene et le carbonyle de la lactone. Cette molecule, comportant un motif ceto ether, est donc un isomere de la CPT. Elle a ete obtenue par deux voies de synthese differant l'une de l'autre par l'ordre des reactions mises en œuvre. Chacune de ces approches permet d'obtenir le compose souhaite en neuf etapes a partir de l'hydroxypyridone de depart, avec un rendement de 16% et 10% respectivement. Les tests biologiques sur le compose final sont actuellement en cours." @default.
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