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- W744776009 abstract "La replication de l'ADN, qui doit assurer a chaque cycle cellulaire une copie fidele du genome pour que les cellules filles heritent du meme genome, est un processus hautement regule, faisant intervenir son organisation en chromatine mais aussi sa dynamique au sein de l'architecture nucleaire. Le vieillissement cellulaire, qu'il soit physiologique, pathologique ou induit in vitro par des conditions de culture sub-optimales, est accompagne de modifications de l'organisation du genome en chromatine, susceptibles de modifier la regulation spatiotemporelle du programme de replication. Dans quelle mesure ces modifications sont reversibles et s'accompagnent d'une restauration du programme de replication sont des questions que nous avons abordees. Notre etude a donc consiste dans un premier temps a analyser les modifications du programme de la replication, dans differentes situations de vieillissement cellulaire, afin de verifier notre hypothese. Nous avons analyse sur l'ensemble du genome l'organisation spatiale (le long du genome) et temporelle des domaines de replication, le timing, de cellules proliferatives ou approchant de la senescence replicative, de donneurs jeunes, âges ou encore atteints de vieillissement accelere ou progeria. Nous avons pu observer que certains domaines de timing permettent de distinguer des cellules jeunes de cellules âgees, ou des cellules proliferatives de pre-senescentes. Afin d'explorer la reversibilite de ces processus, nous avons utilise la reprogrammation en cellules souches pluripotentes induites ou iPS, suivie d'une redifferenciation fibroblastique. Nous avons pu demontrer que les iPS produites presentaient toutes les memes profils de timing, correspondant a celui d'une cellule pluripotente, indiquant que les modifications liees a l'âge ou a la senescence pouvaient etre reprogrammees. Ceci a ensuite ete confirme par une redifferenciation de ces iPS en cellules fibroblastiques dont les profils de timing de replication ont pu etre associes a ceux de fibroblastes jeunes. Cette etude nous a permis de mettre en evidence l'extreme plasticite de l'organisation spatio-temporelle de la replication, revelant la possibilite de restaurer une dynamique de replication alteree avec le vieillissement et l'entree en senescence, en manipulant le destin cellulaire vers un etat indifferencie. Cette etude de la dynamique des domaines de replication qui accompagne les modifications epigenetiques de la vie cellulaire a ete completee par l'etude a l'echelle moleculaire du role d'une histone demethylase, Jarid1C/KDM5C, dans la replication au sein des clusters d'origines. Ensemble, ces resultats apportent de nouveaux elements sur l'interdependance des dynamiques chromatiniennes et de replication au cours de la vie cellulaire." @default.
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