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- W77635861 abstract "Le melanome, la tumeur cutanee la plus agressive, est devenu un probleme majeur de sante publique dans de nombreux pays. Diagnostique precocement, il peut etre traite par excision chirurgicale, mais le pronostic pour les melanomes plus avances est tres mauvais car cette tumeur est resistante a toutes les therapies utilisees a ce jour. Dans le but de developper de nouvelles therapies pour traiter cette tumeur, nous etudions les voies de signalisation qui jouent un role preponderant dans la proliferation, la survie et la differenciation des melanocytes et des melanomes. Il s’agit de la voie des MAPK, la voie PI3K et la voie de l’AMP cyclique (AMPc). Nous avons tout d’abord demontre que certaines phosphodiesterases (PDE ; les inhibiteurs physiologiques de la voie de l’AMPc) sont surexprimees dans les lignees de melanomes et inhibent ainsi la differenciation de ces cellules. La surexpression des PDEs est necessaire a la transformation des melanocytes par l’oncogene Ras alors que la reactivation de la voie de l’AMPc dans les lignees de melanome inhibe leur proliferation. Ces donnees suggerent qu’une strategie therapeutique qui aurait pour objectif de stimuler la differenciation des melanomes en reactivant la voie de l’AMPc pourrait permettre d’inhiber leur proliferation. Nous avons par ailleurs montre que la proteine kinase B-Raf, qui est frequemment mutee dans les melanomes, etait cependant inactivee dans les melanomes contenant une mutation de Ras. Nous avons demontre que cette inhibition etait due a une regulation negative de B-Raf par son substrat Erk. En effet, Erk phosphoryle B-Raf sur sa partie amino-terminale pour empecher son interaction avec Ras. Ce mecanisme de regulation negative de B-Raf force ces lignees de melanomes a utiliser l’isoforme C-Raf. Ce travail a des consequences sur le traitement du melanome. En effet, si B-Raf n’est pas utilise pour l’activation de la voie des MAPK dans les melanomes mutes N-Ras, les inhibiteurs de B-Raf en developpement clinique seront inefficaces dans ces cancers. Nous avons par ailleurs demontre qu‘un inhibiteur des kinases B-Raf et C-Raf, en developpement clinique (Sorafenib), induisait l’activation de ces kinases par heterodimerisation en regulant leur phosphorylation. Ces resultats mettent en evidence de nouveaux mecanismes de regulation des proto-oncogenes B-Raf et C-Raf qui pourraient jouer un role important dans la resistance des melanomes aux inhibiteurs de Raf qui sont actuellement en developpement clinique." @default.
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