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- W78407589 abstract "Los procesos inflamatorios, frecuentemente asociados a anemia de enfermedades cronicas, podrian cumplir un rol en la inhibicion de la eritropoyesis. La existencia de senales intracelulares comunes entre los procesos que regulan la eritropoyesis y la respuesta inflamatoria sugiere que la desregulacion de un sistema podria explicar la disminucion de la funcion del otro. Por otro lado, un dano directo sobre los eritrocitos maduros en circulacion, causado por factores presentes en dichos procesos, podria contribuir tambien al desarrollo de anemia. Teniendo en cuenta que la identificacion de factores que pueden afectar la sensibilidad de celulas eritroides a las diferentes senales recibidas permitiria conocer la interferencia de la inflamacion en la eritropoyesis, se planteo como primer objetivo, dilucidar la interrelacion entre diferenciacion eritroide y apoptosis. Se observo una mayor sensibilidad de la linea eritroleucemica humana K562 a la accion proapoptotica de citoquinas proinflamatorias, como TNF-α e IL-1β, cuando las celulas se encontraban en etapa de diferenciacion eritroide. El estudio de los mecanismos involucrados permitio sugerir, por primera vez, una posible explicacion del efecto de TNF-α e IL-1β basada en la disminucion de los niveles de la proteina antiapoptotica c-FLIP observada durante la diferenciacion con hemina. Mas aun, el tratamiento previo con el factor de crecimiento eritropoyetina (Epo) de las celulas inducidas a diferenciacion eritroide las protegio de la accion proapoptotica a la vez que se detecto la modulacion positiva de c-FLIP. La Epo contrarrestaria los cambios en las vias de senalizacion producidos durante el proceso de diferenciacion eritroide permitiendo a las celulas mantener su resistencia a la apoptosis mediada por citoquinas proinflamatorias. Bajo ciertas circunstancias, eritrocitos maduros pueden sufrir autodestruccion prematura presentando alteraciones celulares similares a las de la apoptosis de una celula nucleada, razon por la que se denomino a este proceso eriptosis. Ademas de citoquinas, durante los procesos inflamatorios es frecuente encontrar incrementados los niveles de compuestos prooxidantes. Por ello, a continuacion se enfoco el trabajo hacia la evaluacion de un posible efecto directo de estos agentes sobre eritrocitos maduros. Se estudio el desarrollo de signos de eriptosis en los eritrocitos expuestos a citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β e IFN-γ) y a agentes prooxidantes (NaNO2 y H2O2). Se encontro que estos pero no las citoquinas indujeron traslocacion de fosfatidilserina (PS) en la membrana del eritrocito. Para investigar los posibles mecanismos involucrados en la autodestruccion prematura de los eritrocitos, se analizaron cambios morfologicos y bioquimicos en el globulo rojo expuesto a dos condiciones: aumento masivo de calcio intracelular y exposicion celular a NaNO2 y H2O2. Ademas de la externalizacion de PS, los eritrocitos bajo ambos tratamientos mostraron un incremento del nivel intracelular de calcio, ambas caracteristicas tipicas del desarrollo de eriptosis. Solo en el modelo de estres oxidativo se observo, ademas, el incremento de especies reactivas de oxigeno (ROS) y la disminucion de glutation (GSH). La activacion de la proteina PI3K pareceria ser relevante en la eriptosis inducida por ambos modelos mientras que la activacion de la fosfatasa PTP1B estaria favorecida en el modelo de sobrecarga de calcio. Las modificaciones de proteinas de membrana y los cambios en la morfologia celular fueron tambien signos diferenciales entre ambos tratamientos. La Epo fue capaz de disminuir significativamente la induccion de la alteracion en el estado redox celular por NaNO2 y H2O2. En cambio, no fue capaz de inhibir la traslocacion de PS en el modelo de incremento de calcio. Las diferencias en los mecanismos involucrados en los dos modelos estudiados podrian explicar la accion diferencial de Epo sobre los eritrocitos inducidos a eriptosis por los diferentes agentes. En base a los resultados obtenidos y a otros trabajos realizados previamente en nuestro laboratorio, se decidio, en el siguiente paso, investigar si compuestos de aluminio pueden actuar como factores proeriptoticos. Experiencias in vivo e in vitro permitieron asociar la sobrecarga de aluminio con anemia. En este trabajo, se estudiaron mecanismos de accion del metal, utilizando un modelo de eritrocitos humanos sometidos a tratamiento prolongado in vitro con cloruro de aluminio. La aparicion de eritrocitos con morfologia anormal sugirio una interaccion del metal con la superficie celular, sustentado por el hallazgo de elevada concentracion de Al en la membrana celular. Se demostro que el Al induce signos de eriptosis, como externalizacion de PS, aumento de calcio intracelular y degradacion de banda 3. El hallazgo de un incremento significativo de ROS en conjunto con una disminucion de la concentracion de GSH mostro un estado de estres oxidativo. Un punto interesante es que la accion prooxidante del aluminio fue contrarrestada por la Epo. El hecho de que este resultado fuera similar a la prevencion del desbalance oxido-reduccion por la accion del antioxidante N-acetilcisteina (NAC), sugiere un rol antioxidante de la Epo. El efecto antieriptotico de la Epo podria contribuir a enriquecer el conocimiento acerca del rol fisiologico de esta hormona sobre celulas eritroides. Independientemente de cual sea su mecanismo antioxidante, el efecto de Epo demostrado en este modelo de exposicion a aluminio, asi como en el modelo de estres oxidativo, nos permite sugerir potenciales beneficios del tratamiento con la hormona en pacientes con anemia asociada a patologias con un ambiente redox alterado." @default.
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