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• W79079917 abstract "Tumorzellen weisen im Vergleich zu untransformierten Zellen haufig metabolische Dysregulationen auf. Beispielsweise konnen viele Tumorzellen aufgrund einer Defizienz der MTA-Phosphorylase (MTAP) das im Rahmen der Polyaminsynthese entstehende Nukleosid 5’-Deoxy-5’-Methylthioadenosin (MTA) nicht abbauen. Dies fuhrt zur Akkumulation von MTA im Tumormilieu. Da bereits immunmodulatorische Effekte verschiedener Tumormetaboliten bekannt waren, wurde in dieser Arbeit der Einfluss des Tumormetaboliten MTA unter den im Tumormilieu vorherrschenden inflammatorischen Bedingungen auf humane Monozyten untersucht. MTA hatte bereits in relativ geringen und moglicherweise physiologischen Konzentrationen eindeutig positive Effekte auf die Sekretion der Zytokine Interleukin (IL)-6 und IL-10 durch Monozyten, die auch bei suboptimaler Lipopolysaccharid (LPS)-Stimulation auftraten. Die Sekretion des Zytokins Tumornekrosefaktor (TNF) wurde nur in Gegenwart suboptimaler LPS-Konzentrationen durch relativ geringe MTA-Konzentrationen stimuliert. Hohere MTA-Konzentrationen reduzierten die TNF-Sekretion nicht aktivierter Monozyten und die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS) durch die Monozyten.Des Weiteren wurde untersucht, ob die Wirkung von MTA auf Monozyten uber Adenosinrezeptoren vermittelt wird. Obwohl die Monozyten Adenosinrezeptoren auf ihrer Oberflache exprimierten, wurde bei Analyse intrazellularer cAMP- und Kalzium-konzentrationen kein Effekt von MTA festgestellt. Bei gleichzeitiger Inkubation von Monozyten mit MTA und Adenosinrezeptorantagonisten wurde die IL-6-Antwort nicht inhibiert. Dies deutet darauf hin, dass die Effekte auf die Zytokinsekretion und die ROS-Produktion der Monozyten nicht uber Adenosinrezeptoren vermittelt werden.Das wohl bekannteste Beispiel eines veranderten Stoffwechselweges in Tumorzellen stellt die Glykolyse dar. Infolge der starken glykolytischen Aktivitat von Tumorzellen produzieren diese Laktat, welches im Kotransport mit Protonen, also als Milchsaure, aus den Zellen exportiert wird und im Tumormilieu akkumuliert. Der Einfluss von Milchsaure unter den im Tumormilieu vorherrschenden inflammatorischen Bedingungen auf humane Monozyten stand im Mittelpunkt des zweiten Teils dieser Arbeit. Da Milchsaure zu einer extrazellularen Ansauerung fuhrt, wurden parallel zu dem Einfluss von Milchsaure auch der Einfluss von Natriumlaktat, des Natriumsalzes der Milchsaure sowie der Effekt des reduzierten pH-Werts auf die Monozyten studiert. Milchsaure hatte bereits in geringen Konzentrationen einen ausgepragten Effekt auf die LPS-stimulierte TNF-Sekretion der Monozyten. Bei hohen Milchsaurekonzentrationen wurde dieser Effekt auch durch die entsprechende Ansauerung, aber nicht durch Laktat hervorgerufen. Dieser Einfluss der Milchsaure auf die TNF-Sekretion wurde bei Kokultur humaner Monozyten mit multizellularen Tumorspharoiden bestatigt. Neben TNF wurde auch die LPS-stimulierte Sekretion von IL-6 durch hohe Milchsaurekonzentrationen, nicht aber durch die entsprechende Ansauerung oder durch Laktat inhibiert. Die Produktion von ROS durch Monozyten wurde bei hohen Milchsaurekonzentrationen pH-abhangig supprimiert.Analysen zum Mechanismus der Wirkung von Milchsaure auf Monozyten zeigten, dass Laktat, durch die Monozyten aufgenommen wird. Daruber hinaus wurden in Anwesenheit von Milchsaure eine Abnahme der LPS-induzierten Glukoseaufnahme sowie eine reduzierte Laktatsekretion festgestellt. Die entsprechende Ansauerung und extrazellulares Laktat hatten einen moderaten Effekt auf beide Parameter. Bei Inkubation mit Milchsaure und entsprechender Ansauerung wurde auserdem eine intrazellulare Akkumulation von Laktat beobachtet, die nur sehr schwach bei Inkubation mit Laktat auftrat. Diese Daten implizieren, dass extrazellulare Milchsaure und in abgeschwachter Weise auch die entsprechende Ansauerung bzw. Laktat die Glykolyse der Monozyten inhibieren. Eine Inhibition der Glykolyse durch 2-Deoxyglukose supprimierte ebenfalls die TNF-Sekretion der Monozyten. Dies bestatigt die bereits bekannte Relevanz der Glykolyse fur die Zytokinsekretion von Monozyten und zeigt, dass niedrige Milchsaurekonzentrationen wahrscheinlich uber die Inhibition der Glykolyse die TNF-Sekretion supprimieren.Bei einer genomweiten Analyse mittels RNA-Expressionsarrays wurde eine ausgepragte Verzogerung der LPS-induzierten Genexpression in Monozyten durch Milchsaure festgestellt. Dieser Effekt wurde nur teilweise durch die entsprechende Ansauerung, nicht aber durch Natriumlaktat hervorgerufen. Innerhalb der erstellten Clusteranalyse wurde eine signifikante Anreicherung von verschiedenen „Gene Ontology“-Begriffen gefunden, die mit einer Immunantwort, aber auch anderen zellularen Ablaufen in Verbindung stehen. Die Untersuchung der mRNA-Expression verschiedener Gene bestatigte das Ergebnis der Arrays und zeigte, dass Milchsaure teils auch langerfristige Effekte auf die Genexpression hatte. In Ubereinstimmung mit der Arrayanalyse konnte schlieslich demonstriert werden, dass Milchsaure und in geringerem Ausmas auch die entsprechende Ansauerung den LPS-induzierten Abbau des Inhibitors von κB α (IκBα) sowie die Phosphorylierung der Proteinkinase B (Akt) verzogern. Dies zeigt, dass im Wesentlichen hohe Milchsaurekonzentrationen uber die kurzfristige Blockierung der LPS-abhangigen Signaltransduktion die Genexpression transient beeinflussen. Die daneben auftretenden lang anhaltenden Effekte auf die Genexpression konnten unter anderem uber die Herunterregulation von Transkriptionsfaktoren oder Signalproteinen bedingt sein.Die Ergebnisse zum Einfluss der Tumormetaboliten MTA und Milchsaure auf humane Monozyten zeigen, dass der dysregulierte Stoffwechsel von Tumoren wichtige Funktionen von Monozyten beeintrachtigt und so zur Veranderung der Immunantwort im Tumormilieu beitragt. Daruber hinaus verdeutlichen die Beispiele Milchsaure und MTA, dass die Modulation von Immunzellen durch Tumormetaboliten uber verschiedene Mechanismen stattfinden kann: MTA fordert durch die Induktion von IL-6 und IL-10 eine protumorale Immunantwort. Im Gegensatz dazu tragt die bereits bei geringen Milchsaure-konzentrationen auftretende Inhibition der TNF-Sekretion zur Suppression einer Antitumor-Antwort des Immunsystems bei. Eine genaue Kenntnis der Wirkmechanismen verschiedener Tumormetaboliten auf Immunzellen ist notig, um die komplexen Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und Immunzellen zu verstehen und mit diesem Wissen selektive Strategien zur Modulation des Tumormetabolismus im Rahmen von Antitumor-Therapien zu entwickeln." @default.
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