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• W80776444 abstract "Las proteinas INK4 (p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c, y p19INK4d) componen una familia de inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) que funcionan en la fase G1 bloqueando la actividad de las quinasas CDK4 y CDK6. Mientras que comparten similitudes en sus estructuras formadas por repeticiones de motivos ankirina, estas proteinas difieren en sus patrones de expresion durante el desarrollo y en el adulto. Mas alla de la aparente redundancia de su funcion en el control del ciclo celular, algunos de sus miembros han sido involucrados en distintos procesos tales como diferenciacion, senescencia y supresion tumoral. En este trabajo demostramos que p19INK4d es inducido por radiacion UV en diferentes tipos celulares (celulas de Leydig MA-10, cultivos primarios de celulas de Leydig, BHK-21 y WI-38) y que la induccion es especifica de este miembro de la familia. Planteamos que la induccion podria implicar una posible participacion de p19INK4d en la reparacion del ADN. Mediante diversas estrategias, establecimos que p19INK4d efectivamente tiene una funcion en este proceso. Ademas, frente a dano genotoxico la disminucion en los niveles de p19INK4d aumento el numero de aberraciones cromosomicas, concluyendo que la actividad de p19INK4d afecta el mantenimiento de la integridad del genoma. Sumado a esto, las celulas con niveles reducidos de p19INK4d resultaron con menor capacidad de sobrevivir al tratamiento con radiacion UV. En respuesta al dano al ADN se encienden una serie de cascadas de senales que involucran diversas proteinas quinasas. Estas quinasas activan a su vez diferentes sustratos efectores de la respuesta conduciendo a la reparacion, o no, del dano. Habiendo descripto una funcion de p19 en este proceso el siguiente objetivo consistio en estudiar si p19 formaba parte de este grupo de proteinas efectoras fosforiladas frente al dano. Encontramos que p19 es fosforilada por agentes que inducen diferentes tipos de dano (radiacion UV, peptido β-amiloide y cisplatino). Identificamos dos sitios de fosforilacion, serina 76 y treonina 141, los cuales son fosforilados en forma secuencial. Los resultados senalan a CDK2 y CDK5 como responsables de la fosforilacion en serina 76 y a PKA en treonina 141. La fosforilacion de ambos sitios ocurre en el citoplasma y la serina 76 es necesaria para la translocacion de p19 al nucleo en esta respuesta. Evaluamos luego la relevancia fisiologica de la fosforilacion en estos sitios. Encontramos que tanto la serina 76 como la treonina 141 son estrictamente necesarias para la funcion de p19 en la reparacion del ADN. Sin embargo, mutantes en estos sitios incapaces de ser fosforiladas, mantienen la misma capacidad de inhibir la proliferacion del ciclo celular cuando son sobreexpresadas. Esto senala que existe una independencia en la funcion de reparacion respecto de la funcion inhibitoria de CDK4/CDK6. Por ultimo, iniciamos el estudio referido a las posibles proteinas que interactuan con p19INK4d relacionadas a la funcion de reparacion del ADN. Describimos seis interactores encontrados por analisis de doble hibrido en levaduras que resultan de particular interes porque presentan funciones en procesos comunes a p19INK4d. Estos posibles interactores participan en la reparacion del ADN, en la remodelacion de la cromatina y en la regulacion de factores de transcripcion del ciclo celular y la apoptosis. En vista de la participacion de p19INK4d en respuesta a diversos agentes genotoxicos, que activan distintos mecanismos de reparacion, postulamos que p19INK4d actuaria en la reparacion del ADN especificamente en una etapa temprana de la respuesta celular al dano al ADN. El analisis de los potenciales interactores de p19INK4d, luego de la injuria genotoxica, permite sugerir la participacion de esta proteina en los complejos remodeladores de la cromatina necesarios para permitir el acceso de las maquinarias de reparacion en los sitios de dano." @default.
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