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- W830963326 abstract "Une tumeur necessite un approvisionnement en oxygene et en nutriments pour sa croissance mais aussi pour la dissemination a distance vers d’autres organes. L’angiogenese tumorale est le phenomene exploite par la tumeur pour accomplir ses besoins. Les «Tip cells » situees a l’extremite des capillaires en bourgeonnement initient et guident la croissance des neovaisseaux. Ces cellules sont considerees actuellement comme une cible therapeutique pertinente pour les medicaments anti-angiogeniques. De nombreuses etudes ont permis d’identifier un cluster de marqueurs moleculaires exprimes de maniere privilegiee au niveau des « Tip cells ». Un de ces marqueurs appele endocan, a ete identifie au laboratoire, et a fait objet du travail realise pendant la these. Endocan est un proteoglycane circulant surexprime dans de nombreux cancers humains dont l’expression est frequemment associee a un mauvais pronostic. Par son glycane, endocan intervient dans la croissance tumorale en augmentant l’effet des facteurs de croissance, mais aussi la migration des cellules endotheliales. Mon travail de these s’est oriente sur la caracterisation biochimique et fonctionnelle d’endocan murin afin d’avoir un modele animal utile pour une meilleure comprehension de l’activite pro-tumorale d’endocan humain. Les travaux presentes dans ce manuscrit montrent qu’endocan murin est un proteoglycane de type chondroitine sulfate, mais partiellement glycosyle. Ce deficit de glycosylation est gouverne par des domaines peptiques distants codes par l’exon 1 et l’exon 2 et qui distinguent l’endocan murin de son homologue humain. Dans un modele de xenogreffe tumorale chez la souris SCID, nous avons demontre qu’endocan murin ne presente aucun pouvoir pro-tumoral. Contrairement a l’endocan humain, il ralentit la vitesse de croissance tumorale. Cette propriete anti-tumorale est liee a la presence d’une forme non glycosylee. Nous avons pu montrer a travers plusieurs modeles de xenogreffes tumorales que cette propriete de freinage de la croissance tumorale s’etend aussi au core proteique d’endocan humain. De plus, nous avons pu demonter qu’une administration systemique d’endocan non glycosyle est significativement associee a un ralentissement de la croissance tumorale. Ceci etablit la relation de causalite entre le polypeptide d’endocan et la propriete anti-tumorale observee dans les differents modeles animaux. Le polypeptide d’endocan ne modifie pas in vitro la proliferation ni la viabilite des cellules HT-29 ce qui laisse penser a un mecanisme d’action indirect. Sur le plan pathologique, nous avons montre que les formes non glycosylee d’endocan humain et murin sont associees a une reaction inflammatoire stromale constituee d’une infiltration pan-leucocytaire. La depletion des leucocytes CD122+ (essentiellement les cellules NK murines) abolit partiellement l’effet anti-tumoral induit par l’endocan non glycosyle. Nos resultats ajoutent endocan au concert des molecules endotheliales tumorales qui participent au controle de la reaction inflammatoire stromale." @default.
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