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• W833557592 abstract "Mensch und Tier sind taglich einer Vielzahl von chemischen Substanzen ausgesetzt, mit denen sie uber Nahrung, Wasser und Luft in Kontakt geraten. Einige dieser Stoffe wirken relativ unspezifisch auf die exponierten Gewebe bzw. Zellen ein und schadigen biologische Strukturen und Makromolekule. Andere Substanzen wiederum sind in der Lage, an intrazellulare Rezeptormolekule zu binden und dadurch die Signaltransduktion einer Zelle zu beeinflussen. Diese Stoffe losen somit ein charakteristisches Spektrum von biochemischen und toxischen Wirkungen in einem Organismus aus. Gut untersuchte fremdstoffbindende Rezeptoren sind z.B. der Pregnan X Rezeptor (PXR), der konstitutive Androstan Rezeptor (CAR) oder der in dieser Arbeit im Mittelpunkt stehende Arylhydrocarbon Rezeptor (AhR). Zu der Gruppe der AhR-bindenden Chemikalien (Liganden) gehoren u.a. die in der Umwelt ubiquitar verbreiteten, persistenten halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffe und die polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe. Diese Stoffe entstehen bei Verbrennungsprozessen und gelangen somit permanent in unsere Umwelt. Unter diesen lipophilen Chemikalien finden sich einige Vertreter mit hohem toxischem Potential wieder. Der wohl prominenteste Vertreter dieser Gruppe von Umweltchemikalien ist das 1976 bei einem tragischen Chemieunfall als „Seveso-Gift“ bekannt gewordene 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD). Das Spektrum der durch diese Substanz hervorgerufenen toxischen Effekte ist breit gefachert und umfasst beispielsweise Prozesse wie Immunsuppression, Teratogenese und Kanzerogenese. Des Weiteren kommt es durch die Exposition mit TCDD und verwandten Chemikalien zu einer adaptiven Induktion des fremdstoffmetabolisierenden Enzymsystems. Sowohl Toxizitat als auch Enzyminduktion werden von dem zytoplasmatisch lokalisierten Transkriptionsfaktor AhR vermittelt. Durch Bindung eines Liganden wird das AhR-Molekul aktiviert und dringt in den Zellkern ein, wo es ein Heterodimer mit seinem Partnermolekul ARNT (AhR Nuklear Translokator) bildet. Der AhR/ARNT-Komplex ist in der Lage durch Bindung an spezifische DNA-Motive die Expression von Genen zu modulieren. Die auf diese Weise regulierten Gene bzw. deren Genprodukte uben verschiedene Funktionen innerhalb des Fremdstoffwechsels aus, konnen aber auch Prozesse des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung beeinflussen. Vor einigen Jahren konnte ein weiteres Mitglied der AhR-Signalkaskade identifiziert werden, der AhR Repressor (AhRR). Die Expression des AhRR wird durch den ligandenaktivierten AhR kontrolliert. Mit Hilfe von Uberexpressionsstudien konnte gezeigt werden, dass der AhRR in der Lage ist den Ablauf AhR-abhangiger Signalwege zu supprimieren. Uber die molekulare Funktionsweise und die Bedeutung des AhRR fur die AhR-vermittelten biologischen und toxischen Prozesse ist bis heute wenig bekannt. Ziel dieser Arbeit war es, die Mechanismen der transkriptionellen Regulation sowie die intrazellularen Funktionen des humanen AhRR zu erforschen. Fur die Untersuchungen standen vier humane Zelllinien zur Verfugung. Neben den drei transformierten Zelllinien A549, HepG2 und HeLa, wurde eine primare Fibroblasten Kultur in die Studien einbezogen. In der vorliegenden Arbeit wurden folgende wesentliche Ergebnisse erzielt: 1.Die untersuchten Zelllinien zeigen eine zellspezifische AhRR Genexpression auf. Die Hohe der basalen AhRR Transkription korreliert mit der Responsivitat des CYP1A1 Gens gegenuber AhR-Agonisten. 2.Das AhRR Gen wird durch einen regulatorisch aktiven Bereich in der Intron 1 Region moduliert. In diesem Bereich ist ein responsives XRE-Motiv lokalisiert, welches durch AhR und ARNT angesteuert wird. Das AhRR Protein bindet ebenfalls an dieses XRE-Motiv und moduliert somit seine eigene Expression autoregulativ. 3.In direkter Nachbarschaft des XREs ist eine funktionelle GC Box lokalisiert. Dieses DNA-Bindemotiv fur Sp1-verwandte Transkriptionsfaktoren beeinflusst sowohl die basale als auch die 3-MC-induzierbare AhRR Genexpression. 4.Die Aktivierung der Hypoxie-sensitiven Signalkaskade fuhrt zu einer NF-κB-vermittelten Induktion der AhRR Transkription. Ein im Intron 1 lokalisiertes NF-κB-Bindemotiv zeigt DFX- bzw. Hypoxie-responsive Aktivitaten auf. 5.Ein Ausschalten der AhRR Expression in den nicht-responsiven HeLa Zellen geht mit einem Anstieg der basalen CYP1A1 mRNA Expression einher. Der AhRR spielt somit in der konstitutiven Regulation der CYP1A1 Transkription eine funktionelle Rolle. 6.Die fehlende CYP1A1 Responsivitat in Fibroblasten und HeLa Zellen wird durch den konstitutiv XRE-gebundenen AhRR verursacht. Dieser rekrutiert HDAC-Molekule wodurch es zu einer nachgeschalteten Hemmung der CYP1A1 Genexpression kommt. Die gewonnen Befunde lassen auf eine komplexe Steuerung der AhRR Transkription schliesen und deuten auf mogliche AhR-unabhangige Wege der AhRR-Aktivierung hin. Der AhRR spielt eine Rolle in der konstitutiven Regulation von AhR-Zielgenen und stellt somit vermutlich Teil eines zellularen Schutzmechanismus dar. Die postulierte Funktion des AhRR als negativer Regulator der AhR-Signalkaskade konnte nicht belegt werden." @default.
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