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• W89706220 abstract "In dieser Arbeit wurde untersucht, ob MIA, neben Wechselwirkungen mit Extrazellularmatrixmolekulen, auch spezifisch mit Rezeptoren auf der Oberflache von Melanomzellen interagieren kann. Zusatzlich sollte geklart werden, um welche Rezeptoren es sich dabei handelt. Zur Verbesserung der Detektion von MIA wurde dieses biotinyliert. Die Herstellung des rekombinanten, biotinmarkierten Molekuls erfolgte in einem zellfreien, in vitro Transkriptions-/Translationssystem auf E.coli Basis (RTS Roche). Das daraus gewonnene, biotinmarkierte Protein wurde fur die gesamten Experimente verwendet. Die korrekte Faltung des Proteins konnte dadurch verifiziert werden, dass es moglich war, das biotinylierte MIA mittels Antikorper in einem bereits etablierten ELISA-Assay nachzuweisen. Durch zusatzliche funktionelle Assays, wie Zellmigrationsassay und Invasionsassay, konnte ebenfalls sichergestellt werden, dass die migrationshemmende Wirkung von MIA auf Zellen in vitro, auch nach dessen Biotinmarkierung, erhalten blieb. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass MIA die Aktivitat der MAP-Kinase ERK 1/2 vermindert. Zusatzlich konnte erstmals gezeigt werden, dass MIA nicht nur an Extrazellularmatrixproteine, sondern direkt spezifisch an die Fibronektinrezeptoren alpha4 beta1 und alpha5 beta1 binden kann. Weitere Untersuchungen zur Wirkungsweise von MIA auf Integrine ergaben, dass MIA die Aktivierung der Integrine hemmen kann.Im Rahmen eines weiteren Projekts stellte sich bei einer Untersuchung von Zell-Zelldadhasionsproteinen mittels Western Blot heraus, dass das klassische P-Cadherin in Melanomzellen in einer verkurzten, 50 kDa Form vorliegt. Dabei wurde gezeigt, dass die Verkurzung von P-Cadherin bereits auf mRNA-Ebene nachgewiesen werden kann. Mittels RT-PCR konnte demonstriert werden, dass in allen untersuchten Melanomzelllinien das 3´Ende der mRNA von P-Cadherin ab Exon 10 fehlte. Mit einer 3´RACE PCR und einem Datenbankscreening, welches spezifisch fur Spleisprodukte war, wurde ausgeschlossen, dass es sich bei der Verkurzung um alternatives Spleisen der mRNA handelte. Die Daten liesen auch den Ruckschluss zu, dass es sich nicht um posttranslationale Prozessierung des Proteins handeln konnte. Publikationen uber diverse fragile Stellen an der P-Cadherin Chromosomenstelle 16q22.1 fuhrten zur Vermutung, dass die Verkurzung von P-Cadherin von einer Translokation an dieser Stelle im Chromosom herruhren muss. In weiteren Versuchen konnte zudem dargestellt werden, dass die verkurzte Form von P-Cadherin in Melanomzellen, im Gegensatz zur Wildtypisoform, nicht in der Membran der Zellen verankert ist, sondern in die extrazellulare Matrix sezerniert wird. Mittels eines tissue microarrays konnte der membranstandige und zytoplasmatische Verlust von P-Cadherin mit zunehmender Tumordicke und zunehmendem Clark Level bestatigt werden. MIA wurde in vorliegender Arbeit eine aktive Rolle in der spezifischen Hemmung der Integrine alpha4 beta1 und alpha5 beta1 zugewiesen. Das in Melanomzellen trunkierte und sezernierte P-Cadherin kann durch homophile Interaktion mit membranstandigem Vollange-P-Cadherin benachbarter Zellen die Ausbildung normaler Zell-Zell-Kontakte moglicherweise verhindern. Dadurch ist es entarteten Zellen potentiell moglich, sich leichter aus dem organisierten Gefuge des Gewebes zu losen. Zusammenfassend konnte in dieser Dissertation gezeigt werden, welchen Beitrag die Proteine MIA und P-Cadherin moglicherweise bei der Auswanderung von Tumorzellen aus dem Zellverband leisten konnen." @default.
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