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• W926366229 abstract "Im Fokus von Krebstherapien steht die gezielte und effiziente Aktivierung von Initiator-Caspasen, die an der Spitze der Caspasen-Kaskade stehen und somit fur die Induktion von Apoptose verantwortlich sind. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, die molekularen Aktivierungsmechanismen dieser Caspasen in verschiedenen Apoptose-induzierenden Signalwegen zu untersuchen und ihre Modulation uber verschiedenen Tumortherapie-Strategien zu charakterisieren. Hierbei konnte gezeigt werden, dass ein aktives Proteasom fur eine schnelle und effiziente Aktivierung der Initiator-Caspase-8, die die Todesrezeptor-induzierte Apoptose vermittelt, sowie der Initiator-Caspase-9, die den mitochondrialen Apoptose-Signalweg induziert, unbedingt benotigt wird. Das Proteasom sorgt durch den Abbau von anti-apoptotischen Inhibitoren der Initiator-Caspasen-Aktivierung wie c-FLIP oder XIAP fur eine rasche Initiierung des apoptotischen Programms. In der Effektor-Phase der Apoptose allerdings degradiert das Proteasom auch pro-apoptotische Proteine und wirkt sich damit inhibierend auf die Apoptose aus. Aufgrund dieser Erkenntnisse konnten wir erstmalig ein biphasisches Modell konzipieren, welches von groser Bedeutung fur eine auf Proteasom-Inhibitoren und Apoptose-induzierenden Wirkstoffen basierende Kombinationstherapie sein durfte. Eine zu fruhe Verabreichung von Proteasom-Inhibitoren stabilisiert namlich die bereits vorhandenen anti-apoptotischen Proteine, wodurch eine gesteigerte Apoptose-Resistenz ausgelost wird. Eine nach der Apoptose-Induktion erfolgende Behandlung allerdings resultiert in einer Stabilisierung der nun generierten pro-apoptotischen Proteine und fuhrt somit zu einer erfolgreichen Tumorbekampfung. Weiterhin konnten in dieser Arbeit eine ungewohnliche Prozessierung und enzymatische Aktivierung der Initiator-Caspase-8 und -2 innerhalb der mitochondrialen Effektor-Caspasen-Kaskade nachgewiesen werden. Diese beiden Caspasen ubernehmen in der Chemotherapeutika-vermittelten Apoptose neben ihrer eigentlichen Funktion als Initiator- auch eine zusatzliche Rolle als Effektor-Caspase. Die Aktivierung der Caspase-8 ist hierbei besonders bei einem schwachen Apoptose-Stimulus von groser Bedeutung, da sie uber die Spaltung von BID eine zusatzliche Aktivierung der Mitochondrien bewirkt und so die Caspasen-Kaskade verstarkt. Damit diese verstarkende Ruckkopplungsschleife nicht unbeabsichtigt induziert wird, werden fur eine erfolgreiche und effiziente Aktivierung der Caspase-8 in Abwesenheit eine Todesrezeptorkomplexes sowohl die Effektor-Caspase-3 als auch die Caspase-6 benotigt. Auserdem konnte in dieser Arbeit eine interessante Verknupfung zwischen dem Zellzyklus und der Apoptose-Induktion aufgezeigt werden. Nur in Anwesenheit von aktiven CDK-Komplexen, die fur den Ablauf des Zellzyklus verantwortlich sind, findet eine detektierbare Aktivierung der Initiator-Caspase-9 und damit eine Apoptose-Induktion nach einer Behandlung mit -Strahlung statt. Die Zellen, die zur Reparatur der DNA-Schaden erfolgreich im Zellzyklus arretieren, in dem sie wegen der Schadigung die Expression des CDK-Inhibitors p21 induzieren, werden so gleichzeitig vor der Apoptose geschutzt. Da die Induktion der p21-Expression vom Tumorsuppressor p53 vermittelt wird, ist dies eine der bisher selten beobachteten Falle, in denen p53 eine anti-apoptotische Rolle spielt. Die hier veroffentlichten Ergebnisse fuhren zu einem weit besseren Verstandnis der molekularen Aktivierungsmechanismen von Initiator-Caspasen. Zusatzlich zeigen sie neue Moglichkeiten auf, wie diese Aktivierung in verschiedenen Krebstherapie-Ansatzen induziert bzw. erfolgreicher moduliert und effektiver gestaltet werden kann. Allerdings weisen diese Beobachtungen auch darauf hin, dass trotz der immer ausfuhrlicheren Charakterisierung der apoptotischen Signaltransduktion eine erfolgreiche Tumorbekampfung von der Zelltyp- und Stimulus-spezifischen Beeinflussung dieser Signalwege abhangt." @default.
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