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• W966088104 abstract "La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es una neuropatia hereditaria sensitivo-motora que cursa principalmente con una atrofia y debilidad muscular progresiva distal con perdida de la sensibilidad en las extremidades. La enfermedad CMT se clasifica en neuropatias desmielinizantes (CMT1) y neuropatias axonales (CMT2). Para ambas entidades se han descrito diversos patrones de herencia. Las formas autosomicas recesivas desmielinizantes (CMT4) y axonales (AR-CMT2) son menos frecuentes aunque suelen presentar un fenotipo clinico mas grave y agresivo. En nuestro pais se han descrito con relativa frecuencia las formas CMT4A y CMT4C, esta ultima en familias de origen gitano [Claramunt R, Sevilla T, Lupo V et al. Clinical Genetics 2007]. Mutaciones en el gen SH3TC2 son responsables de la enfermedad CMT4C. El trabajo realizado en este proyecto de tesis doctoral se puede resumir en dos partes: (1) Estudio de la biologia de SH3TC2 y de mutantes clinicos, que han sido recientemente publicados [Lupo V et al. Hum Mol Gen 2009]; (2) Estudio del posible papel de SH3TC2 sobre la ruta de senalizacion de Nrg1/ErbB. 1. Estudio de la biologia de SH3TC2 y de mutantes clinicos. Mediante ensayos de inmunofluorescencia en diferentes lineas celulares, hemos demostrado que SH3TC2 colocaliza con la membrana plasmatica y con varios componentes de la ruta endocitica: endosomas tempranos, endosomas tardios y parcialmente con vesiculas recubiertas de clatrina. Ademas, se ha demostrado que SH3TC2 sufre una miristoilacion co-trasducional en la glicina 2 para poderse anclar a las membranas celulares. La localizacion de SH3TC2 en la membrana plasmatica ha sido confirmada tambien mediante fraccionamiento subcelular en gradiente de sacarosa. Ademas, ensayos bioquimicos, nos sugieren que la proteina esta fuertemente asociada a las membranas celulares y que tambien se encuentra parcialmente asociada a microdominios ricos en colesterol (balsas lipidicas - en ingles, Lipid Rafts). Posteriormente, estudiamos el efecto sobre la localizacion de SH3TC2 de mutantes que carecian de los dominios SH3 y/o TPR. Nuestros resultados sugieren que ambos dominios combinados de manera independiente con la miristoilacion, son suficientes para permitir que SH3TC2 se una a las membranas celulares. Probablemente, ambos dominios estan mediando la interaccion de SH3TC2 con otras proteinas. Nuestro objetivo mas inmediato fue examinar lo que ocurria con aquellas mutaciones clinicas de SH3TC2 responsables de la enfermedad, y nos preguntamos si estos resultados nos podrian ayudar a deslucidar sobre la patogenicidad de estas mutaciones. Para ello, testamos los efectos de aquellas mutaciones clinicas de SH3TC2 que habian sido encontradas en nuestra serie de pacientes y en nuestro laboratorio, p.R529Q, p.A758D, p.C737_P738delinsX, p.R954X y p.R1109X. Tambien se analizaron otras dos mutaciones ya descritas por su proximidad, junto a p.R529Q y A758D, al primer dominio TPR. Las tres mutaciones que conducen a una proteina truncada y la con cambio de aminoacido p.A758D presentaban el mismo patron de expresion que la proteina completa de SH3TC2. En cambio, las otras tres mutaciones con cambio de aminoacido (p.R529Q, E657K y R658C), presentaban variaciones en la localizacion respecto a la proteina completa. La similitud en la localizacion de estas tres proteinas mutantes sugiere la region que comprende estas tres mutaciones, que incluye el primer dominio TPR, es importante para la localizacion de SH3TC2. Parece ser que el primer dominio TPR, junto con el dominio de miristoilacion, sea suficiente para que la proteina se dirija a su correcta localizacion. 2. Estudio del posible papel de SH3TC2 sobre la ruta de senalizacion de Nrg1/ErbB. En un estudio reciente se ha generado y caracterizado el modelo murino deficiente de la proteina Sh3tc2 (KO de Sh3tc2). Este raton representa un buen modelo para estudiar la fisiopatologia de la enfermedad de CMT4C. En este trabajo los ratones KO presentaban un proceso de hipomielinizacion en edad post-natal de 28 dias (P28). En un proyecto colaborativo con el laboratorio del Dr. Roman Chrast de la Universidad de Lausanne, con el fin de investigar cual es el estadio primario de establecimiento de la patologia en los ratones KO, ahondamos en el estudio de microscopia electronica examinando ratones con una edad muy temprana (P5 y P10). Nuestros resultados demuestran que las capas de mielina que envuelven los axones, estan reducidas en numero en el raton KO, de modo que el proceso de hipomielinizacion debe de empezar en fase temprana de desarrollo de la mielina. Un estudio comparativo del fenotipo encontrado con otros modelos murino de enfermedades neurodegenerativas, mostro que los ratones KO de ErbB2 presentaban un fenotipo de hipomielinizacion muy similar al KO de Sh3tc2. ErB2 junto a ErbB3, son receptores fundamentales para los procesos de mielinizacion, y su actividad esta mediada por la Nrg1. La fosforilacion cruzada de ErbB2 y ErbB3 conduce a su internalizacion mediada por proteinas adaptadoras, y la posterior activacion de la ruta de senalizacion I3P/Akt. Nuestro objetivo se centro en estudiar si la deficiencia de Sh3tc2 pudiese afectar la activacion normal de la ruta Nrg1/ErbB. Por ello llevamos a cabo analisis de extractos proteicos del endonerium de nervio ciatico mediante Western blot. Los resultados demuestraron que los receptores ErbB2 y ErbB3 estan hiperfosforilados en los ratones KO de edad temprana (P2 y P5), y que la expresion de Krox20, un factor de transcripcion activado tambien por la ruta Nrg1/ErbB, esta fuertemente disminuida a P10. Para determinar como la deficiencia de Sh3tc2 provoca un aumento de la fosforilacion de los receptores ErbB2 y ErbB3, se estudio el efecto de la sobreexpresion de Sh3tc2 sobre la internalizacion del receptor ERB2 en celulas de HeLa. Los resultados indican que la internalizacion tanto de ErbB2 aumenta cuando se sobreexpresa SH3TC2. Conjuntamente, estos resultados sugieren que SH3TC2 podria regular la internalizacion de los receptores ErbB2 y ErbB3, cuya activacion es fundamental para los procesos de mielinizacion de los nervios perifericos. Otros ensayos de inmunofluorescencia confirman nuevamente la asociacion entre SH3TC2 y los receptores ErbB durante su internalizacion. En definitiva, en este trabajo hemos aportado no solo conocimientos sobre la biologia de SH3TC2, sino tambien sobre los posibles mecanismos patologicos que subyacen en la enfermedad de CMT4C. Ademas nos proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos relacionados con el desarrollo de la mielina durante la fase de desarrollo." @default.
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