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- W97372272 abstract "Le couple CD40/CD40L joue un role central dans le systeme immunitaire. CD40 appartient a la famille des recepteurs au TNF (tumor necrosis factor), et est constitutivement exprime par les lymphocytes B, les cellules dendritiques et les monocytes/macrophages. Son ligand, CD40L, est un membre de la famille du TNF qui est exprime transitoirement sur les cellules T activees. Les proteines de la superfamille des TNF-R/TNF s’assemblent selon une symetrie C3, formant des complexes hexavalents importants pour la transduction des signaux intracellulaires. Differents groupes ont utilise des anticorps diriges contre CD40 et CD40L a des fins therapeutiques, dans le but d’inhiber ou d’activer la reponse immunitaire. La recherche de molecules multivalentes synthetiques agissant comme ligands dans des systemes biologiques complexes represente aujourd’hui un domaine novateur de la chimie medicinale. Nous avons developpe des molecules synthetiques, sur la base des donnees de cristallographie et d’experiences de mutagenese dirigee, construites sur des plateformes synthetiques de symetrie C3 sur lesquelles, par l'intermediaire de bras espaceurs de longueur optimale, ont ete greffes les residus de CD40L essentiels a l'interaction avec son recepteur. Les resultats que nous avons obtenus avec les mini-CD40Ls dans divers systemes moleculaires et cellulaires suggerent que de petites molecules synthetiques peuvent reproduire les effets biologiques de la proteine CD40L naturelle. Nous avons realise une etude complete de structure-fonction sur les mini-CD40Ls afin de preciser leurs mecanismes d’action et de les optimiser. En particulier, nous avons genere un mini-CD40L qui a perdu sa capacite d’interagir de maniere cooperative avec CD40. Nos donnees suggerent l’existence d’une relation entre les proprietes d’interaction au CD40 et les effets biologiques induits par les mini-CD40Ls. Nous avons utilise les mini-CD40Ls pour decrire les voies de signalisation activees par CD40 dans differents systemes cellulaires. Enfin, nous avons demontre que les mini-CD40Ls induisent une reponse T efficace dans un modele d’infection experimentale par Trypanosoma cruzi chez la souris." @default.
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